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Quanto la sostanza tossica è la clorochina e idrossiclorochina alle celle?

La diffusione della malattia pandemica COVID-19 causata dalla sindrome respiratorio acuto severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ora ha raggiunto quasi ogni paese del mondo, con oltre 3,11 milione casi ed oltre 217.000 morti il 29 aprile 2020.

Funzionalità cliniche di COVID-19 severo

La maggior parte dei pazienti hanno malattia delicata o asintomatica, ma 20% circa dei pazienti hanno malattia più severa. La malattia globale, critica o molto severa si presenta in circa 5% dei pazienti.

Questi pazienti hanno le aritmia cardiache, la malattia renale acuta, l'edema polmonare, la scossa settica e sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS). Altri organi vitali egualmente sono influenzati in alcuni pazienti, quali il cuore, i reni, il fegato, o l'apparato digerente, causante il danno dell'multi-organo. Le persone che sono più vecchie o hanno condizioni mediche di fondo sono ad ad alto rischio per la malattia e la morte severe.

La promessa di clorochina e di idrossiclorochina

In assenza di un vaccino o di nuovo agente terapeutico, le più vecchie droghe approvate stanno esplorande per provare se possono essere repurposed contro COVID-19. Gli esperimenti indicano che il virus SARS-CoV-2 è stato inibito dalla clorochina antimalarica e dal suo derivato, idrossiclorochina in vitro. Entrambe le droghe sono state prodotte commercialmente per il trattamento di malaria per le decadi. L'idrossiclorochina egualmente è utilizzata nel trattamento di parecchi disordini autoimmuni come i lupus eritematosi sistemici (SLE).

Studio: La valutazione di citotossicità della clorochina e l
Studio: Valutazione di citotossicità di clorochina e di idrossiclorochina nelle linee cellulari ed in tessuti multipli dal sistema dinamico di rappresentazione e dal modello di PBPK. Credito di immagine: Nikolay Litov/Shutterstock

I test clinici hanno mostrato entrambe le droghe eseguiti meglio del gruppo di controllo nella polmonite gestente e nell'impedirla il peggioramento, migliorando i risultati sulla rappresentazione del polmone, la sieroconversione accelerante e l'accorciamento del corso della malattia.

Le droghe possono agire bloccando l'entrata del virus nella cellula ospite, potrebbero inibire la glicosilazione ed aumentano il pH dei endosomes e dei lisosomi. Le loro caratteristiche immunosopressive possono anche inumidire la tempesta di citochina che ora è creduta per essere alla base di molte delle manifestazioni di COVID-19.

Comprensione della loro tossicità

Le droghe sono state approvate dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di emergenza di COVID-19. Tuttavia, malgrado la loro sicurezza ed efficacia dimostrate, queste droghe possono avere effetti secondari seri come diarrea, dolore nell'addome e nelle aritmia come pure danno retinico. Uno studio ha mostrato un elevato rischio di danno del rene e del fegato quando queste droghe sono state utilizzate in COVID-19.

La soglia sopra cui la tossicità si presenta, il limite per l'efficacia e gli effetti secondari devono essere capiti chiaramente per raggiungere un regime di dosaggio ottimale, particolarmente per i sottogruppi ad alto rischio.

Come lo studio è stato fatto?

Lo studio corrente ha esaminato otto tipi differenti di celle nella cultura, vale a dire, nella retina, nel miocardio, nel polmone, nel fegato, nel rene, nell'endotelio e nell'epitelio intestinale. Questi sono stati incubati con la clorochina o l'idrossiclorochina ad un intervallo delle dosi (0,017 - μM 1000) per 72 ore.

L'unità di incubazione può eseguire la rappresentazione a lungo termine dei cambiamenti dinamici delle cellule, richiedendo a fotografie ogni 3 ore e così informa i ricercatori circa il reticolo di proliferazione delle cellule.

Gli scienziati egualmente hanno trovato il SI di indice analitico di selettività per entrambe le droghe con la concentrazione preveduta del tessuto mediante l'uso al del modello farmacocinetico basato a fisiologica (PBPKM), per ogni organo bersaglio.

Che cosa i risultati hanno mostrato?

Lo studio ha trovato che l'idrossiclorochina è significativamente più sicura della clorochina al cuore, al fegato, al polmone ed al rene. La clorochina oltre a μM 30 era significativamente tossica alle celle a 48 ore. L'idrossiclorochina ha mostrato la tossicità significativa alle celle a μM 100 a 48 ore. Oltre a μM 300, la maggior parte delle celle sono morto in 3 ore.

Il confronto della concentrazione alla quale metà delle cellule ha mostrato ad effetti citotossici a 48 e 72 ore ha indicato che oltre a μM 300 di qualsiasi droga, tutte e otto le linee cellulari date segni della tossicità severa e rapida. Il cuore, il rene e le linee cellulari intestinali erano più sensibili alla clorochina (ed ai primi due ad idrossiclorochina ugualmente), con la concentrazione richiesta per produrre la tossicità a metà delle cellule che sono di meno del μM 20.

Tossicità cumulativa

Il CC50 è diminuito col passare del tempo per entrambe le droghe che suggeriscono che la tossicità fosse dovuto capitalizzazione della droga. Tuttavia, il SI di idrossiclorochina è superiore a quello della clorochina per la maggior parte dei tipi delle cellule.

Concentrazioni massime del tessuto

Il SI indica l'intervallo sicuro di attività della droga. L'efficace concentrazione a cui l'idrossiclorochina uccide la metà delle particelle virali di SARS-CoV-2 (EC50) è di meno che quella della clorochina da quasi ottuplo e dal CC50 è egualmente più bassa.

I modelli di PBPK hanno mostrato che cosa sarebbe accaduto se i corsi standard delle due droghe fossero dati: mg dell'idrossiclorochina 600 per l'un giorno ha seguito due volte al giorno due volte al giorno due volte al giorno da 200 mg a partire dai giorni 2 - 5, o da mg della clorochina 500 per i sette giorni. Le concentrazioni massime del tessuto sono state calcolate.

Ciò ha indicato che le più alte concentrazioni di clorochina sono derivato dalla capitalizzazione della droga nel fegato e nel polmone, a 3 volte che del cuore. Per idrossiclorochina, il più alta concentrazione è nel polmone piuttosto che nel fegato, nel rene, o nel cuore.

Egualmente hanno calcolato il rapporto della concentrazione della depressione del tessuto al CC50 (r)TTCC­ per confrontare il rischio di tossicità delle due droghe in ogni tessuto. Hanno trovato che la RTTCC era 6-87 volte più su per la clorochina confrontata ad idrossiclorochina per il polmone, il cuore, il rene ed il fegato.

Che cosa i risultati significano?

L'attività antivirale di promessa della clorochina e dell'idrossiclorochina piombo alla loro approvazione diffusa contro COVID-19. Tuttavia, è importante ricordarsi che hanno tossicità dirette contro i tipi differenti di celle nell'organismo. Questi atti tossici sono del tempo e dipendenti dalla dose, in modo da significa che le droghe dovrebbero essere date affinchè soltanto un periodo ridotto impediscano la tossicità cumulativa.

Simulazione degli effetti sui vari tipi delle cellule

I tipi differenti delle cellule reagiscono diversamente alle droghe. Per esempio, il fegato ed i tipi intestinali delle cellule hanno la più grande sensibilità alla clorochina ma al polmone ed all'intestino ad idrossiclorochina. L'importanza della distribuzione della droga è rivelata come fattore che pregiudica la sua tossicità. Il modello di PBPK ha indicato che l'idrossiclorochina ha un migliore profilo di sicurezza confrontato alla clorochina.

È considerevole che un rapporto recente contraddice questo, che potrebbe essere il risultato delle differenze complesse nel modo che le droghe si comportano nell'organismo vivente rispetto ai sistemi in vitro.

L'uso della RTTCC permette che i ricercatori riflettano il trattamento di tutto di proliferazione e differenzino gli effetti sui tessuti differenti. I ricercatori sottolineano la necessità di eseguire il video di ECG durante il periodo di uso di queste droghe, anche se il paziente non dà segni della malattia severa e se la persona mostra i sintomi della visione alterata.

Lo studio non dà alcuna prova netta pro o contro l'uso di queste droghe in COVID-19 ma suggerisce che aggiunga il valore al loro studio nelle prove cliniche e precliniche.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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