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Como o tóxico é chloroquine e hydroxychloroquine às pilhas?

A propagação da doença pandémica COVID-19 causada pela Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tem alcançado agora quase cada país do mundo, com sobre 3,11 milhão casos e sobre 217.000 mortes o 29 de abril de 2020.

Características clínicas de COVID-19 severo

A maioria de pacientes têm a doença suave ou assintomática, mas 20% ou assim que dos pacientes têm uma doença mais severa. A doença total, crítica ou muito severa ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes.

Estes pacientes têm arritmias cardíacas, a doença renal aguda, o edema pulmonar, choque séptico, e a síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS). Outros órgãos vitais são afectados igualmente em alguns pacientes, tais como o coração, os rins, o fígado, ou o tracto digestivo, causando dano do multi-órgão. Os indivíduos que são mais velhos ou têm problemas médicos subjacentes estão no risco elevado para a doença e a morte severas.

A promessa do chloroquine e do hydroxychloroquine

Na ausência de uma vacina ou de um agente terapêutico novo, umas drogas aprovadas mais velhas estão sendo exploradas para testar se podem ser repurposed contra COVID-19. As experiências mostram que o vírus SARS-CoV-2 estêve inibido pelo chloroquine antimalárico e por seu derivado, hydroxychloroquine in vitro. Ambas as drogas foram produzidas comercialmente para o tratamento da malária por décadas. Hydroxychloroquine é usado igualmente no tratamento de diversas desordens auto-imunes como erythematosus de lúpus sistemático (SLE).

Estudo: A avaliação da citotoxidade do chloroquine e do hydroxychloroquine em linha celular múltiplas e os tecidos pelo sistema dinâmico da imagem lactente e pelo PBPK modelam. Crédito de imagem: Nikolay Litov/Shutterstock
Estudo: Avaliação da citotoxidade do chloroquine e do hydroxychloroquine em linha celular múltiplas e tecidos pelo sistema dinâmico da imagem lactente e pelo modelo de PBPK. Crédito de imagem: Nikolay Litov/Shutterstock

Os ensaios clínicos mostraram ambas as drogas executados melhor do que o grupo de controle na pneumonia de controlo e em impedir que se agrave, melhorando os resultados na imagem lactente do pulmão, o seroconversion de aceleração, e o encurtamento do curso da doença.

As drogas podem actuar obstruindo a entrada do vírus na pilha de anfitrião, poderiam inibir o glycosylation, e aumentam o pH dos endosomes e dos lisosomas. Suas características immunosuppressive podem igualmente umedecer a tempestade do cytokine que é acreditada agora para ser a base de muitas das manifestações de COVID-19.

Compreendendo sua toxicidade

As drogas foram aprovadas pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da emergência de COVID-19. Contudo, apesar de suas segurança e eficácia demonstradas, estas drogas podem ter efeitos secundários sérios como a diarreia, a dor no abdômen e nas arritmias, assim como dano retina. Um estudo mostrou um risco mais alto de dano do fígado e do rim quando estas drogas foram usadas em COVID-19.

O ponto inicial acima de que a toxicidade ocorre, o limite para a eficácia, e os efeitos secundários devem claramente ser compreendidos para conseguir um regime de dose óptimo, especialmente para subgrupos de alto risco.

Como o estudo foi feito?

O estudo actual olhou oito tipos diferentes de pilhas na cultura, a saber, na retina, no miocárdio, no pulmão, no fígado, no rim, no endothelium, e no epitélio intestinal. Estes foram incubados com chloroquine ou hydroxychloroquine em uma escala das doses (0,017 a μM 1000) por 72 horas.

O dispositivo da incubação pode executar a imagem lactente a longo prazo de mudanças dinâmicas da pilha, tomando a fotografias cada 3 horas, e informa assim os investigador sobre o teste padrão da proliferação de pilha.

Os cientistas igualmente encontraram o SI do deslocamento predeterminado da selectividade para ambas as drogas junto com a concentração prevista do tecido pelo uso do modelo farmacocinético physiologically-baseado (PBPKM), para cada órgão de alvo.

Que os resultados mostraram?

O estudo encontrou que o hydroxychloroquine é significativamente mais seguro do que o chloroquine no coração, no fígado, no pulmão, e no rim. O Chloroquine sobre no μM 30 era significativamente tóxico às pilhas em 48 horas. Hydroxychloroquine mostrou a toxicidade significativa às pilhas no μM 100 em 48 horas. Sobre no μM 300, a maioria de pilhas morreram dentro de 3 horas.

A comparação da concentração no que metade das pilhas mostrou a efeitos citotóxicos em 48 e 72 horas mostrou que sobre 300 no μM de uma ou outra droga, todas as oito linha celular mostradas sinais da toxicidade severa e rápida. O coração, o rim, e as linha celular intestinais eram os mais sensíveis ao chloroquine (e aos primeiros dois ao hydroxychloroquine demasiado), com a concentração exigida para produzir a toxicidade ao meio das pilhas que são menos do μM 20.

Toxicidade cumulativa

O CC50 diminuiu ao longo do tempo para ambas as drogas que sugerem que a toxicidade fosse devido à acumulação da droga. Contudo, o SI do hydroxychloroquine é mais alto do que aquele do chloroquine para a maioria de tipos da pilha.

Concentrações máximas do tecido

O SI indica a escala segura da actividade da droga. A concentração eficaz em que o hydroxychloroquine mata a metade das partículas virais de SARS-CoV-2 (EC50) é menos do que aquela do chloroquine por quase óctuplo, e pelo CC50 é igualmente mais baixa.

Os modelos de PBPK mostraram o que aconteceria se os cursos padrão das duas drogas foram dados: o magnésio do hydroxychloroquine 600 duas vezes por dia para um dia seguiu por magnésio 200 duas vezes por dia dos dias 2 5, ou por magnésio do chloroquine 500 duas vezes por dia por sete dias. As concentrações máximas do tecido foram calculadas.

Isto mostrou que as concentrações as mais altas de chloroquine resultaram da acumulação da droga no fígado e no pulmão, em 3 vezes que do coração. Para o hydroxychloroquine, a concentração a mais alta está no pulmão um pouco do que no fígado, no rim, ou no coração.

Igualmente calcularam a relação da concentração da calha do tecido ao CC50 (R)TTCC­ para comparar o risco de toxicidade das duas drogas em cada tecido. Encontraram que o RTTCC era 6-87 vezes mais altamente para o chloroquine comparado ao hydroxychloroquine para o pulmão, o coração, o rim, e o fígado.

Que os resultados significam?

A actividade antivirosa prometedora do chloroquine e do hydroxychloroquine conduziu a sua adopção difundida contra COVID-19. Contudo, é importante recordar que têm as toxicidades dirigidas contra tipos diferentes de pilhas no corpo. Estas acções tóxicas são tempo e dependente da dose, assim que significa que as drogas devem ser dadas por somente um curto período de tempo impedir a toxicidade cumulativa.

Simulação dos efeitos em vários tipos da pilha

Os tipos diferentes da pilha reagem diferentemente às drogas. Por exemplo, o fígado e os tipos intestinais da pilha têm a grande sensibilidade ao chloroquine mas ao pulmão e ao intestino ao hydroxychloroquine. A importância da distribuição da droga é revelada como um factor que afeta sua toxicidade. O modelo de PBPK mostrou que o hydroxychloroquine tem um perfil de segurança melhor comparado ao chloroquine.

É notável que um relatório recente contradiz este, que pôde ser o resultado de diferenças complexas na maneira que as drogas se comportam no corpo vivo ao contrário in vitro dos sistemas.

O uso do RTTCC permite que os investigador monitorem o processo inteiro de proliferação e diferenciem os efeitos em tecidos diferentes. Os pesquisadores sublinham a necessidade de executar a monitoração de ECG ao longo do período de uso destas drogas, mesmo se o paciente não mostra sinais da doença severa e se a pessoa mostra sintomas da visão danificada.

O estudo não dá nenhuma evidência bem defenida a favor ou contra o uso destas drogas em COVID-19 mas sugere que adicione o valor a seu estudo em experimentações clínicas e pré-clínicas.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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