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¿Cómo el tóxico es cloroquina y hydroxychloroquine a las células?

La extensión de la enfermedad pandémica COVID-19 causada por la neumonía asiática Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ahora ha alcanzado casi cada país del mundo, con sobre 3,11 millones de casos y sobre 217.000 muertes el 29 de abril de 2020.

Características clínicas de COVID-19 severo

La mayoría de los pacientes tienen enfermedad suave o asintomática, pero los 20% o así que de pacientes tienen enfermedad más severa. La enfermedad total, crítica o muy severa ocurre en el cerca de 5% de pacientes.

Estos pacientes tienen arritmias cardiacas, enfermedad de riñón aguda, el edema pulmonar, la descarga eléctrica séptica, y síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS). Otros órganos vitales también se afectan en algunos pacientes, tales como el corazón, los riñones, el hígado, o el aparato digestivo, estropeando el multi-órgano. Los individuos que son más viejos o tienen dolencias subyacentes están en de alto riesgo para la enfermedad y la muerte severas.

La promesa de la cloroquina y del hydroxychloroquine

En ausencia de una vacuna o de un nuevo agente terapéutico, drogas aprobadas más viejas se están explorando para probar si pueden repurposed contra COVID-19. Los experimentos muestran que el virus SARS-CoV-2 fue inhibido por la cloroquina antimalarial y su derivado, hydroxychloroquine in vitro. Ambas drogas han sido producidas en el comercio para el tratamiento de la malaria por décadas. Hydroxychloroquine también se utiliza en el tratamiento de varios desordenes autoinmunes como eritematoso de lupus sistémico (SLE).

Estudio: La evaluación de la citotoxicidad de la cloroquina y del hydroxychloroquine en variedades de células múltiples y los tejidos por el sistema dinámico de la proyección de imagen y PBPK modelan. Haber de imagen: Nikolay Litov/Shutterstock
Estudio: Evaluación de la citotoxicidad de la cloroquina y del hydroxychloroquine en variedades de células múltiples y tejidos por el sistema dinámico de la proyección de imagen y el modelo de PBPK. Haber de imagen: Nikolay Litov/Shutterstock

Las juicios clínicas mostraron ambas drogas realizadas mejor que el grupo de mando en pulmonía que controlaba y evitar que empeore, perfeccionando las conclusión en proyección de imagen del pulmón, la seroconversión acelerante, y la disminución del curso de la enfermedad.

Las drogas pueden actuar cegando el asiento del virus en la célula huesped, podrían inhibir el glycosylation, y aumentan el pH de endosomes y de lisosomas. Sus características inmunosupresivas pueden también humedecer la tormenta del cytokine que ahora se cree para ser la base de muchas de las manifestaciones de COVID-19.

Comprensión de su toxicidad

Las drogas han sido aprobadas por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la emergencia de COVID-19. Sin embargo, a pesar de su seguro y eficacia demostrados, estas drogas pueden tener efectos secundarios serios como diarrea, dolor en el abdomen y las arritmias, así como daño retiniano. Un estudio mostró un riesgo más alto del daño del hígado y del riñón cuando estas drogas fueron utilizadas en COVID-19.

El umbral encima del cual la toxicidad ocurre, el límite para la eficacia, y los efectos secundarios se deben entender sin obstrucción para lograr un régimen de dosificación óptimo, especialmente para los subgrupos de alto riesgo.

¿Cómo el estudio fue hecho?

El estudio actual observaba ocho diversos tipos de células en la cultura, a saber, la retina, el miocardio, el pulmón, el hígado, el riñón, el endotelio, y el epitelio intestinal. Éstos fueron incubados con cloroquina o hydroxychloroquine en un alcance de las dosis (0,017 al μM 1000) por 72 horas.

El dispositivo de la incubación puede realizar la proyección de imagen a largo plazo de los cambios dinámicos de la célula, tardando a fotografías cada 3 horas, e informa así a los investigadores sobre la configuración de la proliferación de célula.

Los científicos también encontraron el índice SI de la selectividad para ambas drogas junto con la concentración prevista del tejido por el uso del modelo farmacocinético fisiológico-basado (PBPKM), para cada órgano de objetivo.

¿Qué los resultados mostraron?

El estudio encontró que el hydroxychloroquine es importante más seguro que la cloroquina en el corazón, el hígado, el pulmón, y el riñón. La cloroquina en sobre el μM 30 era importante tóxica a las células en 48 horas. Hydroxychloroquine mostró toxicidad importante a las células en el μM 100 en 48 horas. En sobre el μM 300, la mayoría de las células murieron en el plazo de 3 horas.

La comparación de la concentración en qué mitad de las células mostró a efectos citotóxicos en 48 y 72 horas mostró que en sobre 300 el μM de cualquier droga, las ocho variedades de células mostradas signos de la toxicidad severa y rápida. El corazón, el riñón, y las variedades de células intestinales eran los más sensibles a la cloroquina (y a los primeros dos al hydroxychloroquine también), con la concentración requerida para producir toxicidad por la mitad las células que eran menos del μM 20.

Toxicidad acumulativa

El CC50 disminuyó en un cierto plazo para ambas drogas que sugerían que la toxicidad era debido a la acumulación de la droga. Sin embargo, el SI del hydroxychloroquine es más alto que el de la cloroquina para la mayoría de los tipos de la célula.

Concentraciones máximas del tejido

El SI indica el alcance seguro de la actividad de la droga. La concentración efectiva en la cual el hydroxychloroquine mata a mitad de las partículas virales de SARS-CoV-2 (EC50) es menos que el de la cloroquina por casi multiplicado por ocho, y el CC50 es también más inferior.

Los modelos de PBPK mostraron qué suceso si los cursos estándar de las dos drogas fueron dados: el magnesio del hydroxychloroquine 600 para un día siguió dos veces al día por el magnesio 200 dos veces al día a partir de los días 2 a 5, o el magnesio de la cloroquina 500 dos veces al día por siete días. Las concentraciones máximas del tejido eran calculadas.

Esto mostró que las concentraciones más altas de cloroquina resultaron de la acumulación de la droga en el hígado y el pulmón, en 3 veces que del corazón. Para el hydroxychloroquine, la concentración más alta está en el pulmón bastante que en el hígado, el riñón, o el corazón.

También calculaban la índice de la concentración del mínimo de presión del tejido al CC50 (r)TTCC­ para comparar el riesgo de toxicidad de las dos drogas en cada tejido. Encontraron que el RTTCC era 6-87 veces más arriba para la cloroquina comparada al hydroxychloroquine para el pulmón, el corazón, el riñón, y el hígado.

¿Qué los resultados significan?

La actividad antivirus prometedora de la cloroquina y del hydroxychloroquine ha llevado a su adopción dispersa contra COVID-19. Sin embargo, es importante recordar que tienen toxicidades dirigidas contra diversos tipos de células en la carrocería. Estas acciones tóxicas son tiempo y dosis-relacionadas, así que significa que las drogas se deben dar por solamente un breve periodo de tiempo de prevenir toxicidad acumulativa.

Simulación de efectos sobre diversos tipos de la célula

Diversos tipos de la célula reaccionan diferentemente a las drogas. Por ejemplo, el hígado y los tipos intestinales de la célula tienen la sensibilidad más grande a la cloroquina pero al pulmón y al intestino al hydroxychloroquine. La importancia de la distribución de la droga se revela como factor que afecta a su toxicidad. El modelo de PBPK ha mostrado que el hydroxychloroquine tiene un mejor perfil de seguro comparado a la cloroquina.

Es significativo que un parte reciente contradice el, que pudo ser el resultado de diferencias complejas de la manera que las drogas se comportan en la carrocería viva en comparación con sistemas ines vitro.

El uso del RTTCC permite que los investigadores vigilen el proceso entero de la proliferación y distingan los efectos sobre diversos tejidos. Los investigadores acentúan la necesidad de realizar la supervisión de ECG en el período del uso de estas drogas, incluso si el paciente no muestra signos de la enfermedad severa y si la persona muestra síntomas de la visión empeorada.

El estudio no da ningunas pruebas claras a favor o en contra del uso de estas drogas en COVID-19 sino sugiere que agrega valor a su estudio en juicios clínicas y preclínicas.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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