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L'étude indique la structure de capuchon de l'ARN SARS-CoV-2

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv de serveur de prétirage indique en avril 2020 la découverte de la structure du capuchon produit par le coronavirus nouveau sur des ARNm viral codés. La conclusion a pu aider à produire des stratégies antivirales neuves.

Le coronavirus nouveau qui diffuse le monde actuellement est le syndrôme respiratoire aigu sévère appelé coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Comme agent causal de la maladie COVID-19, il a tué au moins 217.000 personnes hors de 3,11 millions de cas rapportés jusqu'ici.

Quand le virus présente la cellule hôte, il succède les machines de cellules pour sa réplication. Afin de faire ceci, les enzymes codées par son ARN provoquent des évolutions important aux molécules d'ARNm étant transcrites de son génome. C'est en synthétisant un capuchon au-dessus du 5' fin de l'ARNm.

Pourquoi recouvrir d'ARN est-il important ?

La formation d'un capuchon d'ARN dans le coronavirus se produit seulement quand plusieurs protéines nonstructural participent, comme nsp13, hélicase, et nsp16. Ce sont toutes les enzymes avec différents fonctionnements, tels que la phosphatase, la hélicase, l'exonucléase, et l'activité de méthyltransférase.  

Avec les coronaviruses de radar à ouverture synthétique, nsp16 ajoute un groupe méthylique au 5' fin de l'ARNm après la formation d'un composé avec une autre protéine nonstructural, nsp10. Ce composé convertit alors rapidement l'ARNm de l'débouché en forme recouverte en transférant un groupe méthylique au premier nucléotide, habituellement adénosine, sur le ribose 2' - position d'O de la boucle neuf de formation d'ARNm.

L'ARNm recouvert peut maintenant éviter la reconnaissance par le système immunitaire inné, la méthylation lui permettant « d'imiter des ARNm cellulaires. » Logiquement, la prévention de cette activité devrait, pour cette raison, limiter la capacité du coronavirus d'entraîner la maladie en permettant au système immunitaire de déceler et réagir à l'infection.

En fait, la vaccination avec les virus de radar à ouverture synthétique qui manquent de nsp16, ou d'employer des anticorps pour perturber le composé nsp16-nsp10, permet à des souris de survivre ce qui aurait normalement été une dose mortelle. Ainsi, le composé a pu être un objectif prometteur pour la mise au point de vaccin ou les médicaments thérapeutiques.

Cependant, le mécanisme par lequel cet ARNm recouvrant dans les coronaviruses est catalysé est peu clair. L'étude actuelle a été visée découvrant ce procédé.

Structure générale SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 d
Structure générale SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 d'agencement ternaire de sous-unité du composé A) (bandes dessinées oranges) des protéines nsp16 (bleu-vert) et nsp10 en ce qui concerne le capuchon d'ARN (rouge), et SAM (bleu). Des protéines, nucléotides sont montrées dans des modes de bande dessinée et de bâton, respectivement. Les sphères noires, atomes de Zn2+ bondissent à nsp10 ; Le bâton magenta, adénosine bondissent à nsp16. B) Représentation extérieure électrostatique de nsp16/de nsp10 avec bleu et rouge saturés à +5 kT/e et à -5 kT/e, respectivement. Une ligne jaune représente un circuit expérimental pour la séquence d'ARN en aval prévue en superposant les bases d'objectif dans le courant, le VP39, et les composés ternaires de la dengue NS5.

Comment l'étude a-t-elle été allée ?

Les scientifiques ont essayé de comprendre la structure du composé nsp16-nsp10 formé avec de la méthionine méthylique de S-adenosyl de donneur (SAM) et son objectif, l'ARN recouvrent l'analogue.

Il a également cristallisé le composé avec une gamme des médicaments approuvés pour vérifier son grippement. Ces médicaments peuvent gripper à l'accepteur de SAM parce qu'ils ont les mêmes caractéristiques d'accepteur, une sonnerie de purine avec du sucre de ribose.

Ils ont imbibé de les cristaux un analogue de capuchon d'ARN pour servir de substrat à ce composé.

Que l'étude a-t-elle indiqué ?

Les chercheurs ont déterminé la structure ternaire à haute résolution du hétérodimère nsp16-nsp10 intégral complexe et ont trouvé que ce SAM et le capuchon d'ARN ont été fixés dans leurs poches obligatoires. On a également observé un accepteur d'adénosine potentielle sur l'autre face de nsp16, contenant en partie de seuls résidus d'acide aminé.

Les structures cristallines du composé nsp16-nsp10 proposent un mécanisme par lequel la méthylation de l'adénine d'objectif du capuchon d'ARN soit catalysée. La molécule de SAM a un groupe méthylique près du 2' - l'OH de la première base d'adénine, et ce groupe méthylique est ouvrez-vous, pour cette raison, pour la crise intégrée directe par ce groupe d'hydroxyle.

Les preuves à l'appui pour cette hypothèse comprennent le 2' intense - activité de méthyltransférase d'O du composé nsp16-nsp10. Quand le premier nucléotide a été changé de l'adénine en guanine, l'activité montre une goutte escarpée, comme enregistré dans une étude plus tôt. Cette structure ternaire montre pourquoi ce déclin se produit.

La guanine à cette position nuit le transfert méthylique à cause de la réorientation défavorable du sucre 2' d'objectif - l'OH, en raison de la répulsion entre franchement - soufre chargé du SAM et la sonnerie de purine de la guanine.

La structure a eu toutes les composantes pour la méthylation le' site du 2-O de la molécule de ribose du premier nucléotide de SARS-CoV-2 ARNm, quoiqu'on n'ait pas observé cet événement. L'absence de la méthylation peut réfléchir le manque d'une autre séquence d'ARN en aval.

L'étude montre également des modifications importantes se produisant dans la conformation de ce composé enzymatique en tant qu'attaches d'accepteur d'ARN à son substrat, car elle change de vitesse d'une binaire à une condition ternaire. Elle projette également la lumière sur le mécanisme de la méthylation du capuchon d'ARN au 2' - site de ribose d'O.

Il a montré la présence des mutations en travers de la longueur entière de la séquence nsp16. Trois de ces mutations sont situés dans la poche obligatoire d'adénosine, deux dont soyez seul au SARS-CoV-2.

Un des médicaments examinés, adénosine appelée, grippe à ce site allostérique qui est seul au composé nsp16-nsp10 du SARS-CoV-2. En soi, ce genre de composé a pu devenir la base pour développer la thérapeutique neuve des analogues de nucléoside. Ce site peut être un site alternatif pour le développement des traitements antiviraux.

Avis important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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