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Lo studio rivela la struttura del cappuccio del RNA SARS-CoV-2

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv del " server " della pubblicazione preliminare nell'aprile 2020 riferisce la scoperta della struttura del cappuccio creato dal coronavirus novello sui mRNAs virale codificati. L'individuazione ha potuto contribuire a creare le nuove strategie antivirali.

Il coronavirus novello che sta facendo circolare attualmente il mondo è chiamato sindrome respiratorio acuto severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Come l'agente causativo della malattia COVID-19, ha ucciso finora almeno 217,000 persone dai 3,11 milione casi riferiti.

Quando il virus entra nella cellula ospite, assume la direzione del macchinario delle cellule per la sua replica. Per fare questo, gli enzimi codificati dal suo RNA determinano i cambiamenti significativi alle molecole del mRNA che sono trascritte dal suo genoma. Ciò è sintetizzando un cappuccio più del 5' estremità del mRNA.

Perché è il coperchiamento del RNA importante?

La formazione di cappuccio del RNA in coronavirus accade soltanto quando parecchie proteine nonstructural partecipano, quale nsp13, helicase e nsp16. Questi sono tutti gli enzimi con differenti funzioni, quali la fosfatasi, il helicase, il exonuclease e l'attività di methyltransferase.  

Con i coronaviruses di SAR, nsp16 aggiunge un gruppo metilico al 5' estremità del mRNA dopo la formazione del complesso con un'altra proteina nonstructural, nsp10. Questo complesso poi converte rapidamente il mRNA dall'scoperchiato in modulo ricoperto trasferendo un gruppo metilico al primo nucleotide, solitamente adenosina, sul ribosio 2' - posizione della O del filo recentemente di formazione del mRNA.

Il mRNA ricoperto può ora evitare il riconoscimento dal sistema immunitario innato, la metilazione permettendo che “imiti i mRNAs cellulari.„ Logicamente, impedire questa attività dovrebbe, quindi, limitare la capacità del coronavirus di causare la malattia permettendo che il sistema immunitario riconosca e reagisca all'infezione.

Infatti, la vaccinazione con i virus di SAR che mancano di nsp16, o del usando gli anticorpi per interrompere il complesso nsp16-nsp10, permette che i mouse sopravvivano a che cosa sarebbe stato normalmente una dose letale. Quindi, il complesso ha potuto essere un obiettivo di promessa per sviluppo del vaccino o le droghe terapeutiche.

Tuttavia, il meccanismo da cui questo mRNA che ricopre nei coronaviruses è catalizzato è poco chiaro. Lo studio corrente è stato puntato su che scopre questo trattamento.

Struttura globale della disposizione ternaria dell
Struttura globale della disposizione ternaria dell'sottounità SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 del complesso A) delle proteine nsp16 (ciano) e nsp10 (fumetti arancio) riguardo al cappuccio del RNA (rosso) e SAM (blu). Le proteine, nucleotidi sono indicate nei modi del bastone e del fumetto, rispettivamente. Le sfere nere, atomi di Zn2+ limitano a nsp10; Il bastone magenta, adenosina limita a nsp16. B) Rappresentazione di superficie elettrostatica di nsp16/nsp10 con blu e rosso saturati a +5 kT/e e a -5 kT/e, rispettivamente. Una riga gialla rappresenta un percorso sperimentale per la sequenza a valle del RNA calcolata sovrapponendo le basi dell'obiettivo sulla corrente, su VP39 e sui complessi ternari di febbre rompiossa NS5.

Come lo studio è stato fatto?

Gli scienziati hanno provato a capire la struttura del complesso nsp16-nsp10 formato con la metionina metilica di S-adenosyl del donatore (SAM) ed il suo obiettivo, l'analogo del cappuccio del RNA.

Egualmente hanno cristallizzato il complesso con un intervallo delle droghe approvate per provare la sua associazione. Queste droghe possono legare alla sede del legame perché hanno le stesse caratteristiche della sede del legame, un anello del SAM della purina con uno zucchero del ribosio.

Hanno inzuppareato i cristalli in un analogo del cappuccio del RNA per servire da substrato per questo complesso.

Che cosa lo studio ha rivelato?

I ricercatori hanno determinato la struttura ternaria ad alta definizione del heterodimer integrale nsp16-nsp10 complesso e che hanno trovato che quel SAM ed il cappuccio del RNA sono stati fissati in loro caselle obbligatorie. Una sede del legame potenziale dell'adenosina egualmente è stata osservata sull'altra fronte di taglio di nsp16, contenente parzialmente i residui unici dell'amminoacido.

I sistemi cristallini del complesso nsp16-nsp10 suggeriscono un meccanismo con cui la metilazione dell'adenina dell'obiettivo del cappuccio del RNA è catalizzata. La molecola del SAM ha un gruppo metilico vicino al 2' - l'OH della prima base dell'adenina e questo gruppo metilico è, quindi, apra per l'attacco in-linea diretto da questo gruppo di idrossile.

Le prove a sostegno per questa ipotesi includono il forte 2' - attività di methyltransferase della O del complesso nsp16-nsp10. Quando il primo nucleotide è stato cambiato da adenina a guanina, l'attività mostra una goccia ripida, come registrato in uno studio più iniziale. Questa struttura ternaria mostra perché questo declino accade.

La guanina a questa posizione interferisce con il trasferimento metilico a causa del riorientamento sfavorevole dello zucchero 2' dell'obiettivo - l'OH, come conseguenza della repulsione fra positivamente - zolfo fatto pagare del SAM e l'anello della purina di guanina.

La struttura ha avuta tutte le componenti per metilazione' sito del 2-O della molecola del ribosio del primo nucleotide di SARS-CoV-2 mRNA, anche se questo evento non è stato osservato. L'assenza di metilazione può riflettere la mancanza di altra sequenza a valle del RNA.

Lo studio egualmente mostra i cambiamenti importanti che accadono nella conformazione di questo complesso enzimatico come i attaches della sede del legame del RNA al suo substrato, poichè si sposta da un file binario ad uno stato ternario. Egualmente fa luce sopra il meccanismo di metilazione del cappuccio del RNA al 2' - sito del ribosio della O.

Hanno mostrato la presenza di mutazioni attraverso l'intera lunghezza della sequenza nsp16. Tre di queste mutazioni sono situati nella casella obbligatoria dell'adenosina, due di cui sono unici al SARS-CoV-2.

Una delle droghe esaminate, chiamato adenosina, lega a questo sito allosteric che è unico al complesso nsp16-nsp10 del SARS-CoV-2. Come tale, questo genere di complesso ha potuto trasformarsi nella base per sviluppare la nuova terapeutica dagli analoghi del nucleoside. Questo sito può essere un sito alternativo per lo sviluppo delle terapie antivirali.

Avviso importante

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, per non essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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