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O estudo revela a estrutura do tampão do RNA SARS-CoV-2

Um estudo novo publicado no bioRxiv do server da pré-impressão relata em abril de 2020 a descoberta da estrutura do tampão criado pelo coronavirus novo em mRNAs virally codificados. Encontrar podia ajudar a criar estratégias antivirosas novas.

O coronavirus novo que está circulando o mundo presentemente é chamado a Síndrome Respiratória Aguda Grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Como o agente causal da doença COVID-19, tem matado pelo menos 217.000 povos fora dos 3,11 milhão casos relatados até agora.

Quando o vírus incorpora a pilha de anfitrião, toma sobre a maquinaria da pilha para sua réplica. A fim fazer esta, as enzimas codificadas por seu RNA trazem mudanças aproximadamente significativas às moléculas do mRNA que estão sendo transcritas de seu genoma. Isto é sintetizando um tampão sobre o 5' extremidade do mRNA.

Por que é tampar do RNA importante?

A formação de um tampão do RNA no coronavirus ocorre somente quando diversas proteínas nonstructural participam, como nsp13, helicase, e nsp16. Estas são todas as enzimas com funções diferentes, tais como a fosfatase, o helicase, o exonuclease, e a actividade do methyltransferase.  

Com os coronaviruses do SARS, nsp16 adiciona um grupo metílico ao 5' extremidade do mRNA após ter formado um complexo com uma outra proteína nonstructural, nsp10. Este complexo então converte rapidamente o mRNA do destampado ao formulário tampado transferindo um grupo metílico ao primeiro nucleotide, geralmente adenosina, no ribose 2' - posição de O da costa recentemente de formação do mRNA.

O mRNA tampado pode agora evitar o reconhecimento pelo sistema imunitário inato, o methylation permitindo que “imite mRNAs celulares.” Logicamente, impedir esta actividade deve, conseqüentemente, restringir a capacidade do coronavirus para causar a doença permitindo que o sistema imunitário reconheça e reaja à infecção.

De facto, a vacinação com vírus do SARS que faltam nsp16, ou utilização de anticorpos para interromper o complexo nsp16-nsp10, permite que os ratos sobrevivam ao que normalmente seria uma dose letal. Assim, o complexo podia ser um alvo prometedor para a revelação vacinal ou drogas terapêuticas.

Contudo, o mecanismo por que este mRNA que tampa nos coronaviruses é catalisado é obscuro. O estudo actual foi visado que descobre este processo.

Estrutura total do regime ternário da subunidade SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 do complexo A) (desenhos animados alaranjados) das proteínas nsp16 (ciano) e nsp10 no que diz respeito ao tampão do RNA (vermelho), e SAM (azul). As proteínas, nucleotides são mostradas em modos dos desenhos animados e da vara, respectivamente. As esferas pretas, átomos de Zn2+ limitam a nsp10; A vara magenta, adenosina limita a nsp16. B) Representação de superfície electrostática de nsp16/nsp10 com azul e vermelho saturados em +5 kT/e e em -5 kT/e, respectivamente. Uma linha amarela representa um trajecto provisório para a seqüência a jusante do RNA calculada superposing as bases do alvo na corrente, no VP39, e em complexos ternários da dengue NS5.
Estrutura total do regime ternário da subunidade SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 do complexo A) (desenhos animados alaranjados) das proteínas nsp16 (ciano) e nsp10 no que diz respeito ao tampão do RNA (vermelho), e SAM (azul). As proteínas, nucleotides são mostradas em modos dos desenhos animados e da vara, respectivamente. As esferas pretas, átomos de Zn2+ limitam a nsp10; A vara magenta, adenosina limita a nsp16. B) Representação de superfície electrostática de nsp16/nsp10 com azul e vermelho saturados em +5 kT/e e em -5 kT/e, respectivamente. Uma linha amarela representa um trajecto provisório para a seqüência a jusante do RNA calculada superposing as bases do alvo na corrente, no VP39, e em complexos ternários da dengue NS5.

Como o estudo foi feito?

Os cientistas tentaram compreender a estrutura do complexo nsp16-nsp10 formado com a metionina metílica de S-adenosyl do doador (SAM) e seu alvo, o analog do tampão do RNA.

Igualmente cristalizaram o complexo junto com uma escala de drogas aprovadas para testar seu emperramento. Estas drogas podem ligar ao local obrigatório porque têm as mesmas características do local obrigatório, um anel do SAM da purina com um açúcar do ribose.

Embeberam os cristais com um analog do tampão do RNA para servir como a carcaça para este complexo.

Que o estudo revelou?

Os pesquisadores determinaram a estrutura ternária de alta resolução do heterodimer nsp16-nsp10 completo complexo e encontraram-na que esse SAM e o tampão do RNA estiveram anexados em seus bolsos obrigatórios. Um local obrigatório da adenosina potencial foi observado igualmente na outra face de nsp16, contendo em parte resíduos originais do ácido aminado.

As estruturas de cristal do complexo nsp16-nsp10 sugerem um mecanismo por meio de que o methylation da adenina do alvo do tampão do RNA é catalisado. A molécula do SAM tem um grupo metílico perto do 2' - o OH da primeira base da adenina, e este grupo metílico estão, conseqüentemente, abertos para a em-linha directa ataque por este grupo de hidróxilo.

A evidência de apoio para esta hipótese inclui o 2' forte - actividade do methyltransferase de O do complexo nsp16-nsp10. Quando o primeiro nucleotide foi mudado da adenina à guanina, a actividade mostra uma gota íngreme, como gravado em um estudo mais adiantado. Esta estrutura ternária mostra porque esta diminuição ocorre.

A guanina nesta posição interfere com transferência metílica devido à reorientação desfavorável do açúcar 2' do alvo - OH, em conseqüência da repulsa entre positivamente - enxofre cobrado do SAM e o anel da purina da guanina.

A estrutura teve todos os componentes para o methylation' o local do 2-O da molécula do ribose do primeiro nucleotide de SARS-CoV-2 mRNA, mesmo que este evento não fosse observado. A ausência de methylation pode reflectir a falta de uma outra seqüência a jusante do RNA.

O estudo igualmente mostra as mudanças importantes que ocorrem na conformação deste complexo enzimático como os diplomatas do local obrigatório do RNA a sua carcaça, porque desloca de um binário a um estado ternário. Igualmente joga a luz em cima do mecanismo do methylation do tampão do RNA no 2' - local do ribose de O.

Mostraram a presença de mutações através do comprimento inteiro da seqüência nsp16. Três destas mutações são ficadas situadas no bolso obrigatório da adenosina, dois de que seja original ao SARS-CoV-2.

Uma das drogas examinadas, chamado adenosina, liga a este local allosteric que é original ao complexo nsp16-nsp10 do SARS-CoV-2. Como tal, este tipo do complexo podia transformar-se a base para desenvolver a terapêutica nova dos analogs do nucleoside. Este local pode ser um local alternativo para a revelação de terapias antivirosas.

Observação importante

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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