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El estudio revela la estructura del casquillo del ARN SARS-CoV-2

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv del servidor de la prueba preliminar denuncia en abril de 2020 el descubrimiento de la estructura del casquillo creado por el coronavirus nuevo en mRNAs viral codificados. El encontrar podía ayudar a crear nuevas estrategias antivirus.

El coronavirus nuevo que está circulando el mundo actualmente se llama la neumonía asiática coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Como el agente causativo de la enfermedad COVID-19, ha matado por lo menos a 217.000 personas fuera de 3,11 millones de casos denunciados hasta ahora.

Cuando el virus incorpora la célula huesped, asume el control la maquinaria de la célula para su réplica. Para hacer esto, las enzimas codificadas por su ARN traen cambios alrededor de importantes a las moléculas del mRNA que son transcritas de su genoma. Esto está sintetizando un casquillo sobre el 5' extremo del mRNA.

¿Por qué es el capsular del ARN importante?

La formación de un casquillo del ARN en coronavirus ocurre solamente cuando varias proteínas nonstructural participan, por ejemplo nsp13, helicase, y nsp16. Éstas son todas las enzimas con diversas funciones, tales como fosfatasa, helicase, exonuclease, y actividad del methyltransferase.  

Con los coronaviruses del SARS, nsp16 agrega a un grupo metílico al 5' extremo del mRNA después de formar un complejo con otra proteína nonstructural, nsp10. Este complejo entonces convierte rápidamente el mRNA del destapado a la forma capsulada transfiriendo a un grupo metílico al primer nucleótido, generalmente adenosina, en la ribosa 2' - posición de O del cabo nuevamente de formación del mRNA.

El mRNA capsulado puede ahora evitar el reconocimiento por el sistema inmune natural, la metilación permitiendo que “imite mRNAs celulares.” Lógicamente, la prevención de esta actividad debe, por lo tanto, restringir la capacidad del coronavirus de causar enfermedad permitiendo que el sistema inmune reconozca y reaccione a la infección.

De hecho, la vacunación con los virus del SARS que faltan nsp16, o usar los anticuerpos para romper el complejo nsp16-nsp10, permite que los ratones sobrevivan cuál habría sido normalmente una dosis mortífera. Así, el complejo podía ser un objetivo prometedor para el revelado vaccíneo o las drogas terapéuticas.

Sin embargo, el mecanismo por el cual este mRNA que capsula en coronaviruses es catalizado es no entendible. El estudio actual fue dirigido que destapaba este proceso.

Estructura total de la ordenación ternaria de la subunidad SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 del complejo A) (historietas anaranjadas) de las proteínas nsp16 (color cianita) y nsp10 en cuanto al casquillo del ARN (rojo), y SAM (azul). Las proteínas, nucleótidos se muestran en maneras de la historieta y del bastón, respectivamente. Las esferas negras, átomos de Zn2+ limitan a nsp10; El bastón magenta, adenosina limita a nsp16. B) Representación superficial electroestática de nsp16/de nsp10 con azul y rojo saturada en +5 kT/e y -5 kT/e, respectivamente. Una línea amarilla representa un camino provisional para la serie rio abajo del ARN calculada sobreponiendo las bases del objetivo en corriente, VP39, y complejos ternarios de la dengue NS5.
Estructura total de la ordenación ternaria de la subunidad SARS-CoV-2 nsp16/nsp10 del complejo A) (historietas anaranjadas) de las proteínas nsp16 (color cianita) y nsp10 en cuanto al casquillo del ARN (rojo), y SAM (azul). Las proteínas, nucleótidos se muestran en maneras de la historieta y del bastón, respectivamente. Las esferas negras, átomos de Zn2+ limitan a nsp10; El bastón magenta, adenosina limita a nsp16. B) Representación superficial electroestática de nsp16/de nsp10 con azul y rojo saturada en +5 kT/e y -5 kT/e, respectivamente. Una línea amarilla representa un camino provisional para la serie rio abajo del ARN calculada sobreponiendo las bases del objetivo en corriente, VP39, y complejos ternarios de la dengue NS5.

¿Cómo el estudio fue hecho?

Los científicos intentaron entender la estructura del complejo nsp16-nsp10 formado con la metionina metílica y su (SAM) objetivo, el análogo de S-adenosyl del donante del casquillo del ARN.

También cristalizaron el complejo junto con un alcance de drogas aprobadas para probar su atascamiento. Estas drogas pueden atar al punto de enlace del SAM porque tienen las mismas características del punto de enlace, un anillo de la purina con un azúcar de la ribosa.

Empaparon los cristales con un análogo del casquillo del ARN para servir como el substrato para este complejo.

¿Qué el estudio reveló?

Los investigadores determinaron la estructura ternaria de alta resolución del heterodimer integral nsp16-nsp10 complejo y encontraron que ese SAM y el casquillo del ARN fueron sujetados en sus cavidades obligatorias. Un punto de enlace potencial de la adenosina también fue observado en la otra cara de nsp16, conteniendo en parte residuos únicos del aminoácido.

Las estructuras cristalinas del complejo nsp16-nsp10 sugieren un mecanismo por el que la metilación de la adenina del objetivo del casquillo del ARN se catalice. La molécula del SAM tiene un grupo metílico cerca del 2' - el OH de la primera base de la adenina, y este grupo metílico es, por lo tanto, ábrase para el ataque en línea directo por este grupo de oxhidrilo.

Las pruebas que soportan de esta hipótesis incluyen el 2' fuerte - actividad del methyltransferase de O del complejo nsp16-nsp10. Cuando el primer nucleótido fue cambiado de la adenina a la guanina, la actividad muestra una caída escarpada, según lo registrado en un estudio anterior. Esta estructura ternaria muestra porqué ocurre esta disminución.

La guanina en esta posición interfiere con la transferencia metílica debido a la reorientación desfavorable del azúcar 2' del objetivo - OH, como resultado de la repulsión entre positivo - azufre cargado del SAM y el anillo de la purina de la guanina.

La estructura tenía todos los componentes para la metilación el' sitio del 2-O de la molécula de la ribosa del primer nucleótido de SARS-CoV-2 mRNA, aunque esta acción no fue observada. La ausencia de metilación puede reflejar la falta de otra serie rio abajo del ARN.

El estudio también muestra los cambios importantes que ocurren en la conformación de este complejo enzimático como los attaches del punto de enlace del ARN a su substrato, pues cambio de un binario a un estado ternario. También lanza la luz sobre el mecanismo de la metilación del casquillo del ARN en el 2' - sitio de la ribosa de O.

Mostraron la presencia de mutaciones a través del largo entero de la serie nsp16. Tres de estas mutaciones están situados en la cavidad obligatoria de la adenosina, dos cuyo sea único al SARS-CoV-2.

Una de las drogas examinadas, llamado adenosina, ata a este sitio alostérico que sea único al complejo nsp16-nsp10 del SARS-CoV-2. Como tal, esta clase de complejo podía convertirse en la base para desarrollar la nueva terapéutica de análogos del nucleósido. Este sitio puede ser un sitio alternativo para el revelado de terapias antivirus.

Advertencia importante

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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