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Remdesivir montre l'activité puissante contre SARS-CoV-2 in vitro

Une étude neuve de Gilead Sciences publié dans le bioRxiv de tourillon de prétirage ajoute en avril 2020 le soutien du remdesivir, un antiviral qui s'est montré prometteur tôt dans la pandémie COVID-19.

Quel est Remdesivir ?

Remdesivir est un antiviral d'abord développé par Gilead en 2014 comme demande de règlement pour des virus d'Ebola et de Marbourg. Cependant, les scientifiques ont exploré ses possibilités comme médicament à large spectre quand il efficace prouvé contre Radars à ouverture synthétique-CoV et MERS-CoV, les coronaviruses qui étaient responsables des manifestations plus tôt.

Le fonctionnement de n'importe quel antiviral est affecté par la présence des variantes de gène au lieu de gène cible, la distribution du médicament dans l'hôte, et l'expression des molécules sur les tissus et les cellules d'hôte qui affectent la stabilité et le métabolisme du médicament.

Comment Remdesivir fonctionne-t-il ?

Remdesivir est un analogue de nucléoside. Il a été conçu la première fois pour adapter un modèle plus tôt du virus SARS-CoV-1. Il a été conçu pour fonctionner avec le composé de polymérase d'ARN viral des enzymes, qui comporte les protéines non-structurelles nsp12, nsp7, et nsp8. Le modèle a prouvé de ce fait que le médicament de prototype serait rapidement repris et comporté à l'ARN la boucle croissante, finissant le procédé de réplication, après l'ajout de trois nucléotides supplémentaires. Le médicament détourne ainsi l'ARN viral et évite la réplication virale.

Le médicament a été raffiné après la manifestation actuelle, basée sur la structure microscopique du cryo-électron le plus actuel de la polymérase ARN du coronavirus actuel 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Il indique un domaine particulier de nsp12, qui était peu clair dans la structure virale plus ancienne.

Micrographe électronique nouveau de boîte de vitesses du coronavirus SARS-CoV-2 d
Micrographe électronique nouveau de boîte de vitesses du coronavirus SARS-CoV-2 d'une particule du virus SARS-CoV-2, d'isolement dans un patient. Image saisie et couleur-améliorée à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Coffre-fort de Remdesivir, efficace dans les cultures cellulaires

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont étudié l'effet du remdesivir sur les cellules humaines de poumon et les cultures épithéliales de voie aérienne humaine primaire.

Dans la culture cellulaire, le remdesivir et son nucléoside GS-221524 de parent ont empêché le virus de reproduire. Dans deux types de cellules, la réplication a été empêchée d'une façon dépendante de la dose.

Dans les cultures épithéliales de voie aérienne humaine primaire, le médicament a expliqué l'activité antivirale efficace, avec des valeurs efficaces très basses (EC50) de concentration de 0,0010 et 0,009 μM 128. C'est la concentration à quels 50% de virus meurent après l'exposition au médicament.

De telles cultures réfléchissent la complexité et le fonctionnement de la voie aérienne humaine en grande partie. La réduction du compte infectieux de particule virale a augmenté 100 fois du plus inférieur à la concentration vérifiée la plus élevée.

Une étude précédente a eu prouvé que le remdesivir n'a pas détruit des cellules à ou en dessous d'une concentration du μM 10, de ce fait prouver que son activité antivirale sur les cellules épithéliales humaines de voie aérienne était virus-détail. Ainsi, elle a également un index élevé de sélectivité de plus de 1.000, assurant une marge importante de sécurité.

L'étude a également prouvé que l'efficacité du médicament sur différents types de cellules a dépendu de la capacité des cellules de la métaboliser à sa forme active. Elle a exercé une activité antivirale plus significative sur les cellules qui ont eu métaboliser plus haut la capacité, telle que l'épithélium des voies aériennes humain.

Active de Remdesivir chez les souris infectées

Remdesivir est en activité contre l'enzyme de la polymérase ARN SARS-CoV-2 in vivo, comme montré par un modèle viral chimérique codant cette enzyme. Après injection de cette souche virale dans une race adaptée de souris, les souris ont été alors traitées avec le remdesivir.

Les souris ont été continuées par l'inspection clinique et la pléthysmographie du corps entier quotidienne (WBP), qui est un substitut pour l'obstruction de poumon.

Les souris traité et de contrôle ont détruit le grammage au même régime après infection. Cependant, demande de règlement avec le poumon réduit de remdesivir hemorrhaging au cours de la période de l'infection. Ces souris ont également préservé plus de fonction pulmonaire, alors que la charge virale était vers le bas nettement assortie à la demande de règlement.

Ainsi, les chercheurs disent que « RDV thérapeutiquement administré peut réduire la réplication virale et améliorer la fonction pulmonaire dans une infection actuelle » chez les souris infectées avec un virus conçu exprimant l'objectif de remdesivir, la polymérase ARN de SARS-CoV-2.

L'importance de Remdesivir

Remdesivir est des virus capables de l'activité contre beaucoup de coronaviruses avec différents renivellements génétiques et ainsi qu'indépendants antiviraux à large spectre comme le virus Ebola.

L'étude actuelle prouve que le médicament peut supprimer la réplication de SARS-CoV-2 dans la lignée cellulaire épithéliale de voie aérienne humaine, qui est une réflexion potentielle de son efficacité physiologique. La présence de la métabolite de triphosphate est responsable de son activité contre le virus et est plus élevée dans l'épithélium des voies aériennes comparé aux cultures de laboratoire des cellules de poumon.

Le médicament apparie l'expression d'hôte des enzymes appropriées qui activent le médicament. Le de papier indique, « c'est la première démonstration rigoureuse de l'inhibition efficace de SARS-CoV-2 dans les cultures humaines continues et primaires de poumon et première l'étude proposant l'efficacité de RDV contre des souris de SARS-CoV-2in. »

Explication des différences dans les résultats

Le papier offre également des explications pour la variabilité des différences dans EC50 dans les expériences effectuées par les chercheurs variés. Les résultats sont probablement affectés par des différences intrinsèques dans l'isolat et les conditions expérimentales de virus.

Le type de cellule dans lequel la culture est effectuée est également un modificateur important d'effet puisque la lignée cellulaire le plus couramment utilisée de Vero E6 montre le pouvoir réduit double de médicament pour le remdesivir comparé à la prodrogue. C'est dû à la prise ou au métabolisme inférieure de la drogue psycho-active dans cette lignée cellulaire, à la différence de dans la culture humaine d'épithélium des voies aériennes.

Troisièmement, le test droite-ACP employé pour estimer le pouvoir peut trouver non seulement le virus intact mais même les composantes nucléaires virales, donnant un compte viral de manière trompeuse élevé. Ceci a pu mener à la sous-estimation de la réduction de la charge virale avec cette méthode.

Penser à l'avenir

L'utilisation antérieure du remdesivir dans préclinique ainsi que la phase I et les essais de phase II dans les manifestations d'Ebola ont prouvé sa sécurité et tolérabilité, le mettant en position pour l'usage immédiat et compatissant dans les patients très mauvais COVID-19. Cependant, le verdict final viendra des essais contrôlés randomisés actuels de la phase III, qui surveilleront la sécurité, l'efficacité, et la stratégie de dosage optimale du remdesivir dans les patients à différentes étapes de COVID-19.

Les chercheurs avertissent également contre l'émergence de la résistance au médicament, qui est susceptible si des antivirals uniques sont employés à grande échelle dans la pandémie. Généralement ils disent, des coronaviruses sont lents pour développer la résistance au remdesivir, qui exige deux mutations indépendantes dans le gène codant la polymérase ARN. Ces souches résistantes sont également moins robustes dans la réplication, sans compter qu'être plus vulnérables aux effets toxiques d'un autre hydroxycytidine β-D-N4-272 appelé d'inhibiteur viral analogique efficace de nucléoside (NHC).

Les chercheurs informent : Des « traitements combinant les antivirals à effet direct (DAAs) tels que RDV et NHC, avec d'autres ZRD telles que les anticorps et les inhibiteurs de la protéase qui visent différentes étapes du cycle de réplication virale, pourraient être considérés pour l'opposition de la résistance si elle apparaît dans les patients soignés avec la monothérapie antivirale. »

Ils disent que l'utilisation concomitante des médicaments anti-inflammatoires peut également aider à acheter l'heure pour que l'antiviral supprime la réplication virale et d'améliore les résultats. Avec l'écart prolongé de plusieurs agents pathogènes humains de coronavirus dans "bat", les manifestations neuves sont susceptibles. Ceci le rend urgent pour trouver et développer des traitements à large spectre contre les coronaviruses rapidement.

Avis important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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