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Remdesivir mostra l'attività potente contro SARS-CoV-2 in vitro

Un nuovo studio da Gilead Sciences ha pubblicato nel bioRxiv del giornale della pubblicazione preliminare nell'aprile 2020 aggiunge il contributo a remdesivir, un antivirale che ha mostrato la promessa presto nella pandemia COVID-19.

Che cosa è Remdesivir?

Remdesivir è un antivirale in primo luogo sviluppato da Gilead nel 2014 come trattamento per i virus di Marburgo e di Ebola. Tuttavia, gli scienziati hanno esplorato le sue possibilità come droga di vasto-spettro quando ha provato efficace contro SAR-CoV e MERS-CoV, coronaviruses quale erano responsabili degli scoppi più iniziali.

La funzione di tutta la droga antivirale è influenzata dalla presenza di varianti del gene al luogo del gene dell'obiettivo, dalla distribuzione della droga nel host e dall'espressione delle molecole sui tessuti e sulle celle ospite che pregiudicano la stabilità ed il metabolismo della droga.

Come Remdesivir funziona?

Remdesivir è un analogo del nucleoside. In primo luogo è stato destinato per misura un modello più in anticipo del virus SARS-CoV-1. È stato destinato per lavorare con il complesso virale del RNA polimerasi degli enzimi, che comprende le proteine non strutturali nsp12, nsp7 e nsp8. Il modello ha indicato che la droga del prototipo rapido sarebbe stata presa ed incorporato stata nel filo crescente del RNA, cessante il trattamento della replica, quindi dopo l'aggiunta di tre nuovi nucleotidi. La droga dirotta così il RNA virale ed impedisce la replicazione virale.

La droga è stata raffinata dopo lo scoppio corrente, in base alla struttura microscopica dell'cryo-elettrone più corrente del RNA polimerasi del coronavirus corrente 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Rivela un dominio particolare di nsp12, che era poco chiaro nella più vecchia struttura virale.

Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 di una particella del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. L
Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 di una particella del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. Immagine catturata e colore-migliorata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Cassaforte di Remdesivir, efficace nelle colture cellulari

Nello studio corrente, i ricercatori hanno studiato l'effetto di remdesivir sulle celle umane del polmone e sulle culture epiteliali della galleria di ventilazione umana primaria.

Nella coltura cellulare, il remdesivir ed il suo nucleoside GS-221524 del genitore hanno impedito al virus di ripiegare. In due tipi di celle, la replica è stata inibita in un modo dipendente dalla dose.

Nelle culture epiteliali della galleria di ventilazione umana primaria, la droga ha dimostrato l'attività antivirale potente, con gli efficaci valori molto bassi (EC50) di concentrazione di 0,0010 e 0,009 μM 128. Ciò è la concentrazione a quali 50% dei virus muoiono dopo l'esposizione alla droga.

Tali culture riflettono la complessità e la funzione delle vie respiratorie umane in gran parte. La riduzione del conteggio di particella virale contagioso ha aumentato 100 volte dal più basso all'più alta concentrazione provata.

Uno studio precedente ha avuto indicato che il remdesivir non ha ucciso le celle pari o al di sotto di una concentrazione di μM 10, così a prova a del che il suo effetto antivirale sulle celle epiteliali della galleria di ventilazione umana era virus-specifico. Quindi, egualmente ha un alto indice analitico di selettività oltre di 1.000, assicurando un margine importante della sicurezza.

Lo studio egualmente ha indicato che l'efficacia della droga sui tipi differenti di celle dipendeva dalla capacità delle cellule di metabolizzarla al suo intervento concreto. Ha avuto un effetto antivirale più significativo sulle celle che hanno avute più su metabolismo della capacità, quale l'epitelio umano della galleria di ventilazione.

Attivo di Remdesivir in mouse infettati

Remdesivir è attivo contro l'enzima del RNA polimerasi SARS-CoV-2 in vivo, come indicato da un modello virale chimerico che codifica questo enzima. Dopo l'iniezione del questo sforzo virale in una razza adattata del mouse, i mouse poi sono stati trattati con remdesivir.

I mouse sono stati seguiti da esame clinico e da pletismografia quotidiana dell'intero-organismo (WBP), che è un sostituto per l'ostruzione del polmone.

Sia i mouse di controllo che trattato hanno perso il peso alla stessa tariffa dopo l'infezione. Tuttavia, il trattamento con remdesivir ha diminuito il polmone che hemorrhaging durante il periodo di infezione. Questi mouse egualmente hanno conservato più funzione polmonare, mentre il caricamento virale è andato giù contrassegnato con il trattamento.

Quindi, i ricercatori dicono che “RDV dal punto di vista terapeutico amministrato può diminuire la replica del virus e migliorare la funzione polmonare in un'infezione in corso„ in mouse infettati con un virus costruito che esprime l'obiettivo del remdesivir, il RNA polimerasi di SARS-CoV-2.

L'importanza di Remdesivir

Remdesivir è i virus capaci di vasto-spettro di attività contro molti coronaviruses con differenti trucchi genetici e come pure indipendenti antivirali come il virus di Ebola.

Lo studio corrente indica che la droga può sopprimere la replica di SARS-CoV-2 nella linea cellulare epiteliale della galleria di ventilazione umana, che è un riflesso potenziale della sua efficacia fisiologica. La presenza del metabolita del trifosfato è responsabile della sua attività contro il virus ed è più alta in epitelio della galleria di ventilazione confrontato alle culture del laboratorio delle celle del polmone.

La droga abbina l'espressione ospite degli enzimi pertinenti che attivano la droga. Il di carta dice, “questa è la prima dimostrazione rigorosa di inibizione potente di SARS-CoV-2 nelle culture umane continue e primarie del polmone e primo nello studio che suggeriscono l'efficacia di RDV contro i mouse di SARS-CoV-2in.„

Spiegazione delle differenze nei risultati

Il documento egualmente offre le spiegazioni per la variabilità delle differenze in EC50 negli esperimenti effettuati dai vari ricercatori. I risultati probabilmente sono influenzati tramite le differenze intrinseche nell'isolato del virus e nelle circostanze sperimentali.

Il tipo di cella in cui la cultura è effettuata è egualmente un modificatore importante di effetto poiché la linea cellulare il più comunemente impiegata di Vero E6 mostra la potenza due volte tanto diminuita della droga per remdesivir confrontato al profarmaco. Ciò è dovuto l'assorbimento o il metabolismo più basso della droga attiva in questa linea cellulare, a differenza nella cultura umana dell'epitelio della galleria di ventilazione.

In terzo luogo, la prova rt-PCR usata per stimare la potenza può individuare non solo il virus intatto ma anche le componenti nucleari virali, danti un conteggio virale erroneamente alto. Ciò ha potuto piombo a sottovalutazione della riduzione del caricamento virale con questo metodo.

Sguardo in avanti

Il diritto d'uso di remdesivir nelle prove precliniche come pure di fase I e di fase II negli scoppi di Ebola ha provato la sue sicurezza e tollerabilità, posizionante la per uso immediato e pietoso in pazienti molto malati COVID-19. Tuttavia, il verdetto definitivo verrà dalle prove controllate ripartite con scelta casuale III in corso di fase, che rifletteranno la sicurezza, l'efficacia e la strategia di dosaggio ottimale di remdesivir in pazienti nelle fasi differenti di COVID-19.

I ricercatori egualmente avvertono contro l'emergenza di farmacoresistenza, che è probabile se i singoli antivirals sono utilizzati su vasta scala nella pandemia. Dicono generalmente, coronaviruses sono lenti sviluppare la resistenza a remdesivir, che richiede due mutazioni separate nel gene che codifica il RNA polimerasi. Questi sforzi resistenti sono egualmente meno robusti nella replica, oltre ad essere più vulnerabili agli effetti tossici di un altro inibitore virale analogico del nucleoside potente chiamato β-D-N4-272 hydroxycytidine (NHC).

I ricercatori consigliano: “Le terapie che combinano i antivirals ad azione diretta (DAAs) quali RDV e NHC, con altri DAA quali gli anticorpi e gli inibitori di proteasi che mirano alle fasi differenti del ciclo della replicazione virale, potrebbero essere considerate per neutralizzare la resistenza se emerge in pazienti curati con monoterapia antivirale.„

Dicono che l'uso concomitante delle droghe antinfiammatorie può anche contribuire a guadagnare tempo affinchè la droga antivirale sopprima la replicazione virale e per migliorare i risultati. Con la diffusione continuata di parecchi agenti patogeni umani di coronavirus in pipistrelli, i nuovi scoppi sono probabili. Ciò lo rende urgente per trovare veloce e sviluppare le terapie di vasto-spettro contro i coronaviruses.

Avviso importante

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, per non essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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