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Remdesivir mostra a actividade poderosa contra SARS-CoV-2 in vitro

Um estudo novo de Gilead Sciences publicou no bioRxiv do jornal da pré-impressão adiciona em abril de 2020 o apoio para o remdesivir, um antiviral que mostrasse a promessa cedo na pandemia COVID-19.

Que é Remdesivir?

Remdesivir é um antiviral desenvolvido primeiramente por Gilead em 2014 como um tratamento para vírus de Ebola e de Marburg. Contudo, os cientistas exploraram suas possibilidades como uma droga do largo-espectro quando provou eficaz contra SARS-CoV e MERS-CoV, coronaviruses quais eram responsáveis para umas manifestações mais adiantadas.

A função de toda a droga antivirosa é afectada pela presença de variações do gene no locus do gene do alvo, pela distribuição da droga no anfitrião, e pela expressão das moléculas nos tecidos e nas pilhas do anfitrião que afectam a estabilidade e o metabolismo da droga.

Como Remdesivir trabalha?

Remdesivir é um analog do nucleoside. Foi projectado primeiramente caber um modelo mais adiantado do vírus SARS-CoV-1. Foi projectado trabalhar com o complexo viral da polimerase de RNA das enzimas, que compreende as proteínas não-estruturais nsp12, nsp7, e nsp8. O modelo mostrou que a droga do protótipo estaria pegada ràpida e incorporada na costa crescente do RNA, terminando o processo da réplica, desse modo após a adição de três mais nucleotides. A droga sequestra assim o RNA viral e impede a réplica viral.

A droga foi refinada depois da manifestação actual, com base na estrutura microscópica do cryo-elétron o mais actual da polimerase de RNA do coronavirus actual 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Revela um domínio particular de nsp12, que era obscuro na estrutura viral mais velha.

Micrografia de elétron nova da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 de uma partícula do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. A imagem capturada e cor-aumentada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 de uma partícula do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. Imagem capturada e cor-aumentada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Cofre forte de Remdesivir, eficaz nas culturas celulares

No estudo actual, os pesquisadores estudaram o efeito do remdesivir em pilhas humanas do pulmão e em culturas epiteliais da via aérea humana preliminar.

Na cultura celular, o remdesivir e seu nucleoside GS-221524 do pai impediram que o vírus replicating. Em dois tipos de pilhas, a réplica foi inibida em uma maneira dependente da dose.

Em culturas epiteliais da via aérea humana preliminar, a droga demonstrou a actividade antivirosa poderoso, com valores eficazes muito baixos (EC50) da concentração de 0,0010 e 0,009 μM 128. Esta é a concentração em que 50% dos vírus morrem depois da exposição à droga.

Tais culturas reflectem a complexidade e a função da via aérea humana em grande medida. A redução na contagem de partícula viral infecciosa aumentou 100 vezes do mais baixo à concentração testada a mais alta.

Um estudo precedente teve mostrado que o remdesivir não matou pilhas a ou abaixo de uma concentração do μM 10, assim mostrar que seu efeito antiviroso nas pilhas epiteliais da via aérea humana era vírus-específico. Assim, igualmente tem um deslocamento predeterminado alto da selectividade sobre de 1.000, assegurando uma margem ampla da segurança.

O estudo igualmente mostrou que a eficácia da droga em tipos diferentes de pilhas dependeu da capacidade da pilha para a metabolizar a seu formulário activo. Teve um efeito antiviroso mais significativo nas pilhas que tiveram mais altamente o metabolismo da capacidade, tal como o epitélio humano da via aérea.

Active de Remdesivir em ratos contaminados

Remdesivir é activo contra a enzima da polimerase de RNA SARS-CoV-2 in vivo, como mostrado por um modelo viral quiméricoe que codifica esta enzima. Após ter injectado esta tensão viral em uma raça adaptada do rato, os ratos foram tratados então com o remdesivir.

Os ratos foram continuados pelo exame clínico e pela pletismografia de todo o organismo diária (WBP), que é um substituto para a obstrução do pulmão.

Os ratos tratado e do controle perderam o peso na mesma taxa após a infecção. Contudo, o tratamento com remdesivir reduziu o pulmão que hemorrhaging durante o período de infecção. Estes ratos igualmente preservaram mais função pulmonar, quando a carga viral foi para baixo marcada com tratamento.

Assim, os pesquisadores dizem que “RDV terapêutica administrado pode reduzir a réplica do vírus e melhorar a função pulmonaa em uma infecção em curso” nos ratos contaminados com um vírus projetado que expressa o alvo do remdesivir, a polimerase de RNA de SARS-CoV-2.

A importância de Remdesivir

Remdesivir é um antiviral do largo-espectro capaz da actividade contra muitos coronaviruses com composições genéticas diferentes, assim como vírus não relacionados como o vírus de Ebola.

O estudo actual mostra que a droga pode suprimir a réplica de SARS-CoV-2 na linha celular epitelial da via aérea humana, que é uma reflexão potencial de sua eficácia fisiológico. A presença do metabolito do triphosphate é responsável para sua actividade contra o vírus e é mais alta no epitélio da via aérea comparado às culturas do laboratório de pilhas do pulmão.

A droga combina a expressão do anfitrião das enzimas relevantes que activam a droga. O de papel diz, “esta é a primeira demonstração rigorosa da inibição poderoso de SARS-CoV-2 em culturas humanas contínuas e preliminares do pulmão e primeiro em estudo que sugerem a eficácia de RDV contra ratos de SARS-CoV-2in.”

Explicando diferenças nos resultados

O papel igualmente oferece explicações para a variabilidade das diferenças em EC50 nas experiências realizadas por vários pesquisadores. Os resultados são afectados provavelmente por diferenças intrínsecas no isolado do vírus e nas circunstâncias experimentais.

O tipo de pilha em que a cultura é realizada é igualmente um modificador importante do efeito desde que a linha celular o mais geralmente empregada de Vero E6 mostra a potência duplamente reduzida da droga para o remdesivir comparado ao prodrug. Isto é devido à tomada ou ao metabolismo mais baixo da droga activa nesta linha celular, ao contrário na cultura humana do epitélio da via aérea.

Em terceiro lugar, o teste rt-PCR usado para calcular a potência pode detectar não somente o vírus intacto mas mesmo os componentes nucleares virais, dando uma contagem viral falsa alta. Isto podia conduzir ao underestimation da redução na carga viral com este método.

Anticipar

Uso prévio do remdesivir em pré-clínico assim como fase eu e as experimentações da fase II nas manifestações de Ebola provaram suas segurança e tolerabilidade, pondo o em posição para o uso imediato, compassivo nos pacientes COVID-19 muito doentes. Contudo, a sentença final virá das experimentações controladas randomized da fase III em curso, que monitorarão a segurança, a eficácia, e a estratégia de dose óptima do remdesivir nos pacientes em fases diferentes de COVID-19.

Os pesquisadores igualmente advertem contra a emergência da resistência de droga, que é provável se os únicos antivirais são usados em grande escala na pandemia. Geralmente, dizem, os coronaviruses são lentos desenvolver a resistência ao remdesivir, que exige duas mutações separadas no gene que codifica a polimerase de RNA. Estas tensões resistentes são igualmente menos robustas na réplica, além de ser mais vulneráveis aos efeitos tóxicos de um outro inibidor viral análogo do nucleoside poderoso chamado o hydroxycytidine β-D-N4-272 (NHC).

Os pesquisadores recomendam: As “terapias que combinam antivirais a acção directa (DAAs) tais como RDV e NHC, junto com outros DAAs tais como os anticorpos e os inibidores de protease que visam fases diferentes do ciclo viral da réplica, poderiam ser consideradas neutralizando a resistência se emerge nos pacientes tratados com o monotherapy antiviroso.”

Dizem que o uso concomitante de drogas anti-inflamatórios pode igualmente ajudar a comprar a hora para que a droga antivirosa suprima a réplica viral e melhore os resultados. Com a propagação continuada de diversos micróbios patogénicos humanos do coronavirus nos bastões, as manifestações novas são prováveis. Isto fá-lo urgente para encontrar ràpida e desenvolver terapias do largo-espectro contra os coronaviruses.

Observação importante

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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