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Remdesivir muestra actividad potente contra SARS-CoV-2 in vitro

Un nuevo estudio de Gilead Sciences publicó en el bioRxiv del gorrón de la prueba preliminar agrega en abril de 2020 el apoyo para el remdesivir, un antivirus que mostró promesa temprano en el pandémico COVID-19.

¿Cuál es Remdesivir?

Remdesivir es un antivirus primero desarrollado por Gilead en 2014 como tratamiento para los virus de Ebola y de Marburgo. Sin embargo, los científicos exploraron sus posibilidades como droga del amplio-espectro cuando probó efectivo contra los SARS-CoV y MERS-CoV, coronaviruses cuáles eran responsables de brotes anteriores.

La función de cualquier droga antivirus es afectada por la presencia de variantes del gen en el lugar geométrico del gen del objetivo, la distribución de la droga en el ordenador principal, y la expresión de moléculas en los tejidos y las células del ordenador principal que afectan a la estabilidad y al metabolismo de la droga.

¿Cómo Remdesivir trabaja?

Remdesivir es un análogo del nucleósido. Primero fue diseñado para ajustar un modelo anterior del virus SARS-CoV-1. Fue diseñado para trabajar con el complejo viral de la polimerasa de ARN de enzimas, que comprende las proteínas no-estructurales nsp12, nsp7, y nsp8. El modelo mostró que la droga del prototipo sería tomada e incorporada rápidamente en el cabo creciente del ARN, terminando el proceso de la réplica, de tal modo después de la adición de tres más nucleótidos. La droga secuestra así el ARN viral y previene la réplica viral.

La droga fue refinada después del brote actual, sobre la base de la estructura microscópica del cryo-electrón más actual de la polimerasa de ARN del coronavirus actual 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Revela un dominio determinado de nsp12, que era no entendible en la más vieja estructura viral.

Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de una partícula del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. La imagen capturada y color-aumentada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de una partícula del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. Imagen capturada y color-aumentada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Caja fuerte de Remdesivir, efectiva en cultivos celulares

En el estudio actual, los investigadores estudiaron el efecto del remdesivir sobre las células humanas del pulmón y las culturas epiteliales de la aerovía humana primaria.

En cultivo celular, el remdesivir y su nucleósido GS-221524 del padre evitaron que el virus replegara. En dos tipos de células, la réplica fue inhibida de una manera dosis-relacionada.

En culturas epiteliales de la aerovía humana primaria, la droga demostró actividad antivirus potente, con valores efectivos muy inferiores (EC50) de la concentración de 0,0010 y 0,009 μM 128. Ésta es la concentración en qué 50% de virus mueren después de la exposición a la droga.

Tales culturas reflejan la complejidad y la función de la aerovía humana en gran parte. La reducción en cuenta de partícula viral infecciosa aumentó 100 veces del más inferior a la concentración probada más alta.

Un estudio anterior tenía mostrado que el remdesivir no mató a las células en o por debajo de una concentración del μM 10, así probar que su efecto antivirus sobre las células epiteliales de la aerovía humana era virus-específico. Así, también tiene un alto índice de la selectividad de sobre 1.000, asegurando una margen amplio de seguro.

El estudio también mostró que la eficacia de la droga en diversos tipos de células dependió de la capacidad de la célula de metabolizarla a su forma activa. Tenía un efecto antivirus más importante sobre las células que tenían más arriba metabolización de capacidad, tal como el epitelio humano de la aerovía.

Active de Remdesivir en ratones infectados

Remdesivir es activo contra la enzima de la polimerasa de ARN SARS-CoV-2 in vivo, como se muestra por un modelo viral quimérico que codifica esta enzima. Después de inyectar esta deformación viral en una raza adaptada del ratón, los ratones entonces fueron tratados con el remdesivir.

Los ratones fueron seguidos por el examen clínico y la pletismografía diaria de la entero-carrocería (WBP), que es un reemplazo para la obstrucción del pulmón.

Los ratones tratado y del mando perdieron el peso al mismo régimen después de la infección. Sin embargo, el tratamiento con el remdesivir redujo el pulmón hemorrhaging durante el período de la infección. Estos ratones también preservaron más función pulmonar, mientras que la carga viral fue hacia abajo marcado con el tratamiento.

Así, los investigadores dicen que “RDV terapéutico administrado puede reducir la réplica del virus y perfeccionar la función pulmonar en una infección en curso” en los ratones infectados con un virus dirigido que expresa el objetivo del remdesivir, la polimerasa de ARN de SARS-CoV-2.

La importancia de Remdesivir

Remdesivir es virus capaces del amplio-espectro de actividad contra muchos coronaviruses con diversos maquillajes genéticos, así como sin relación antivirus como el virus de Ebola.

El estudio actual muestra que la droga puede suprimir la réplica de SARS-CoV-2 en la variedad de células epitelial de la aerovía humana, que es una reflexión potencial de su eficacia fisiológica. La presencia del metabilito del trifosfato es responsable de su actividad contra el virus y es más alta en el epitelio de la aerovía comparado a las culturas del laboratorio de las células del pulmón.

La droga iguala la expresión del ordenador principal de las enzimas relevantes que activan la droga. El de papel dice, “ésta es la primera demostración rigurosa de la inhibición potente de SARS-CoV-2 en culturas humanas contínuas y primarias del pulmón y primer el estudio que sugieren la eficacia de RDV contra ratones de SARS-CoV-2in.”

Explicación de diferencias en resultados

El papel también ofrece las explicaciones para la variabilidad de diferencias en EC50 en los experimentos realizados por los diversos investigadores. Los resultados son afectados probablemente por diferencias intrínsecas en el aislante del virus y las condiciones experimentales.

El tipo de célula en el cual se realiza la cultura es también un modificante importante del efecto puesto que la variedad de células lo más común posible empleada de Vero E6 muestra la potencia dos veces reducida de la droga para el remdesivir comparado al profármaco. Esto es debido a la absorción o al metabolismo más inferior de la droga activa en esta variedad de células, a diferencia en de la cultura humana del epitelio de la aerovía.

En tercer lugar, la prueba rt-POLIMERIZACIÓN EN CADENA usada para estimar la potencia puede descubrir no sólo el virus intacto pero incluso los componentes nucleares virales, dando una cuenta viral falso alta. Esto podía llevar a la subestimación de la reducción en carga viral con este método.

El anticipar

El uso anterior del remdesivir en juicios preclínicas así como de la fase I y de la fase II en los brotes de Ebola ha probado su seguro y tolerabilidad, poniéndolo en la posición para el uso inmediato, compasivo en los pacientes muy enfermos COVID-19. Sin embargo, el veredicto final vendrá de las juicios controladas seleccionadas al azar III en curso de la fase, que vigilarán el seguro, la eficacia, y la estrategia de dosificación óptima del remdesivir en pacientes en diversos escenarios de COVID-19.

Los investigadores también advierten contra la aparición de la resistencia a los medicamentos, que es probable si los únicos antivirals se utilizan a gran escala en el pandémico. Dicen generalmente, los coronaviruses son lentos desarrollar resistencia al remdesivir, que requiere dos mutaciones separadas en el gen que codifica la polimerasa de ARN. Estas deformaciones resistentes son también menos robustas en la réplica, además de ser más vulnerables a los efectos tóxicos de otro inhibidor viral analógico del nucleósido potente llamado el hydroxycytidine β-D-N4-272 (NHC).

Los investigadores aconsejan: Las “terapias que combinaban los antivirals de actuación directa (DAAs) tales como RDV y NHC, junto con otros DAAs tales como anticuerpos e inhibidores de proteasa que apuntan diversos escenarios del ciclo viral de la réplica, se podrían considerar para contrarrestar resistencia si emerge en los pacientes tratados con monoterapia antivirus.”

Dicen que el uso concomitante de drogas antiinflamatorias puede también ayudar a comprar hora para que la droga antivirus suprima la réplica viral y perfeccione los resultados. Con la extensión continuada de varios patógeno humanos del coronavirus en palos, los nuevos brotes son probables. Esto lo hace urgente para encontrar y para desarrollar terapias del amplio-espectro contra los coronaviruses rápido.

Advertencia importante

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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