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SARS-CoV-2 le récepteur « imitateur » a pu éviter COVID-19

Les chercheurs d'Italie ont développé un médicament neuf passionnant de peptide qui pourrait potentiellement empêcher le coronavirus d'infecter les cellules des gens. L'article, publié sur le bioRxiv* de serveur de prétirage en avril 2020, décrit une petite molécule qui peut gripper à et bloque l'attache sur la protéine de pointe de virus, évitant son entrée dans la cellule hôte.

Pourquoi un médicament neuf ?

Le coronavirus, médicalement connu sous le nom de coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, est responsable de la pandémie globale qui a fait rage pour les cinq derniers mois, balayant presque le monde peuplé entier, portant des économies entières à un arrêt de meulage, et entraînant des centaines de milliers des morts. Provenant à Wuhan, la Chine, COVID-19 écarté avec la vitesse proche-sans précédent en travers du globe, et aucun remède ou vaccin a été découverte encore.

Face à cette illustration morne, une équipe de recherche de Naples, Italie, a proposé une approche qui pourrait aider à éviter d'autres infections par le SARS-CoV-2.

La protéine de pointe

SARS-CoV-2, comme d'autres coronaviruses, dépend d'une protéine glycosylée nommée « pointe » (ou de protéine S) sur son extérieur pour infiltrer les cellules de l'hôte humain. Une fois à l'intérieur, le virus succède les machines de cellule hôte pour reproduire son génome et d'autres éléments essentiels. Ceux-ci sont assemblés dans la cellule et puis apparaissent de la cellule pour infecter d'autres cellules. Le cycle continue et peut faire tomber l'hôte malade.

Les particules virales visent habituellement les cellules épithéliales dans les voies respiratoires. Les récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) ne sont pas la seule voie qu'un virus peut présenter une cellule, cependant. Récent, un autre récepteur nommé CD147 (ou un Basigin) a été recensé comme route possible de l'entrée. Ici aussi, le virus emploie la pointe pour accéder à la cellule. Par conséquent, la pointe est un objectif prometteur pour des anticorps et d'autres demandes de règlement potentielles.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l'étape initiale COVID-19 de l'infection, crédit conceptuel de l'illustration 3D : Kateryna Kon/Shutterstock

Stratégie imitatrice fatale de ` la'

L'équipe a décidé d'interrompre la séquence d'entrée virale près de son début. La pointe a deux sous-unités : S1 et S2. Les homotrimers de protéine de S sont employés par le virus pour fixer au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sur la membrane cellulaire, par l'intermédiaire du domaine récepteur-grippant (RBD) sur la sous-unité S1.

L'étude actuelle a été concentrée sur produire une molécule qui agirait l'un sur l'autre avec la protéine de S. Ceci agirait contre tous les coronaviruses connus utilisant ce récepteur, les deux passé, et contrat à terme.

Utilisant les caractéristiques existantes sur l'interaction entre la protéine de SARS-CoV-2 S et la molécule ACE2, l'équipe a produit une mini-protéine, « un imitateur miniaturisé » d'ACE2, qu'ils ont nommé Spikeplug. La modélisation moléculaire a été basée sur la structure de fin de support de cryo de la protéine de SARS-CoV-2 S, ainsi que la structure cristallisation-dérivée du composé du récepteur-RBD ACE2.

représentation du composé entre le domaine obligatoire de récepteur de la protéine de la pointe SARS-CoV2 (bleue/bleu-vert) et le récepteur ACE2 humain (gris/vert). Le motif obligatoire de récepteur est entraîné dans bleu-vert. La partie verte du domaine ACE2 comprenant les helices H1, le H2 et le H3 est entraînée en vert.
Représentation du composé entre le domaine (RBD) récepteur-grippant de la protéine de la pointe SARS-CoV2 (bleue/bleu-vert) et le récepteur ACE2 humain (gris/vert). Le motif récepteur-grippant (RBM) est entraîné dans bleu-vert. La partie verte du domaine ACE2 comprenant les helices H1, le H2, et le H3 est entraînée en vert.

Ils ont compris un certain nombre de mutations pour une stabilité et une solubilité plus grandes. Par exemple, ils ont inclus une helice supplémentaire pour stabiliser la stabilité se pliante conformationnelle, parce que des peptides en solution ne sont pas type pliés.

La mini-protéine, qu'elles ont produite dans la puissance élevée (protéine pure /L de mg 70 de la culture bactérienne d'Escherichia coli) utilisant des techniques de recombinaison, a une conformation alpha-hélicoïdale stable et est hautement soluble et stable en solution.

Spikeplug inclut tous les éléments essentiels d'ACE2, qui sont visés par la protéine de S. Il a été conçu pour agir l'un sur l'autre et protéger par fusible avec la pointe et pour cette raison pour l'empêcher de gripper avec les sites ACE2 sur des cellules hôte, en réalité l'immobilisant.

La protéine de haut-affinité peut gripper au domaine de RBD de la protéine glycosylée de S si actuelle aux concentrations de quelques nanomoles.  Spikeplug est assez grand pour couvrir la plupart des interactions importantes de pointe mais assez petit pour gripper à chacun des trois de ses réseaux.

En empêchant effectivement le virus d'infiltrer une cellule hôte, Spikeplug est un outil de valeur dans le développement des demandes de règlement de coronavirus.

Comment Spikeplug est-il meilleur que d'autres Antivirals ?

L'équipe croit que les approches basées sur imitateur de récepteur d'hôte sont avantageuses au-dessus d'autres méthodes. Premièrement, si un autre coronavirus apparaît et essaye de viser ACE2, il sera découragé par la protéine imitatrice.

Le deuxième avantage se situe dans le domaine de la résistance antimicrobienne. La plupart des agents pathogènes peuvent subir une mutation relativement rapidement pour dériver des demandes de règlement existantes. Cependant, depuis gripper au site ACE2 est une opération principale dans le réseau de coronavirus de l'infection, subissant une mutation pour éviter cette opération aurait vraisemblablement comme conséquence un virus non viable.

Cette approche a été expliquée pour être efficace dans le cas du médicament Enfuvirtide. Cet antirétroviral fonctionne comme inhibiteur d'entrée pour le virus VIH à côté d'empêcher l'action de la protéine de la fusion gp41. Enfuvirtide peut sélecter pour la mutation de résistance : cependant, de telles variantes résistantes sensiblement moins sont adaptées puisqu'elles doivent apporter une évolution important dans le composé de fusion.

En conclusion, Spikeplug est peu susceptible de provoquer des effets indésirables du fuselage dû à sa similitude de la protéine ACE2 indigène du fuselage. L'étude conclut, « nous croyons que Spikeplug est un candidat prometteur classe première de fil pour le développement des traitements moléculairement visés contre SARS-CoV-2 et d'autres coronaviruses. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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