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SARS-CoV-2 o receptor “indicação” podia impedir COVID-19

Os pesquisadores de Itália desenvolveram uma droga nova emocionante do peptide que poderia potencial impedir que o coronavirus contamine as pilhas do pessoa. O papel, publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão em abril de 2020, descreve uma molécula pequena que possa ligar a e obstrua o local do acessório na proteína do ponto do vírus, impedindo sua entrada na pilha de anfitrião.

Por que uma droga nova?

O coronavirus, conhecido medicamente como o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), é responsável para a pandemia global que raged para os últimos cinco meses, varrendo quase o mundo povoado inteiro, trazendo economias inteiras a uma parada de moedura, e causando centenas de milhares de mortes. Originando em Wuhan, China, COVID-19 espalhado com velocidade próximo-inaudita através do globo, e nenhuma cura ou vacina foi descoberta ainda.

Face a esta imagem desolada, uma equipe dos pesquisadores de Nápoles, Itália, veio acima com uma aproximação que poderia ajudar a impedir umas infecções mais adicionais pelo SARS-CoV-2.

A proteína do ponto

SARS-CoV-2, como outros coronaviruses, depende de uma proteína glycosylated nomeada “ponto” (ou da proteína S) em seu exterior para infiltrar as pilhas do anfitrião humano. Uma vez para dentro, o vírus toma sobre a maquinaria da pilha de anfitrião para replicate seu genoma e outros componentes essenciais. Estes são montados dentro da pilha e emergem então da pilha para contaminar outras pilhas. O ciclo continua e pode fazer com que o anfitrião caia doente.

As partículas virais visam geralmente as pilhas epiteliais nas vias respiratórias. Angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2) os receptors não são a única maneira que um vírus pode incorporar uma pilha, embora. Recentemente, um outro receptor nomeado CD147 (ou Basigin) foram identificados como uma rota possível da entrada. Aqui também, o vírus usa o ponto para aceder à pilha. Conseqüentemente, o ponto é um alvo prometedor para anticorpos e outros tratamentos potenciais.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

A estratégia simulada fatal do `'

A equipe decidiu interromper a seqüência de entrada viral perto de seu começo. O ponto tem duas subunidades: S1 e S2. Os homotrimers da proteína de S são usados pelo vírus para anexar ao receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) na membrana de pilha, através do domínio receptor-obrigatório (RBD) na subunidade S1.

O estudo actual foi centrado sobre a criação de uma molécula que interagisse com a proteína de S. Isto actuaria contra todos os coronaviruses conhecidos usando este receptor, ambo passado, e futuro.

Usando os dados existentes na interacção entre a proteína de SARS-CoV-2 S e a molécula ACE2, a equipe criou uma mini-proteína, “uma indicação miniaturizada” de ACE2, que nomeou Spikeplug. A modelagem molecular foi baseada na estrutura do EM do cryo da proteína de SARS-CoV-2 S, assim como na estrutura cristalização-derivada do complexo do receptor-RBD ACE2.

representação do complexo entre o domínio obrigatório do receptor da proteína do ponto SARS-CoV2 (azul/ciana) e o receptor ACE2 humano (cinzento/verde). O motivo obrigatório do receptor é desenhado em ciano. A parcela verde do domínio ACE2 que inclui as hélices H1, H2 e H3 é desenhada no verde.
Representação do complexo entre o domínio (RBD) receptor-obrigatório da proteína do ponto SARS-CoV2 (azul/ciana) e o receptor ACE2 humano (cinzento/verde). O motivo receptor-obrigatório (RBM) é desenhado em ciano. A parcela verde do domínio ACE2 que inclui as hélices H1, H2, e H3 é desenhada no verde.

Incluíram um número de mutações para a maiores estabilidade e solubilidade. Por exemplo, incluíram uma hélice extra para estabilizar a estabilidade de dobramento conformational, porque os peptides na solução não são dobrados tipicamente.

A mini-proteína, que produziu no rendimento alto (proteína pura /L do magnésio 70 da cultura bacteriana de Escherichia Coli) que usa técnicas da recombinação, tem uma conformação alfa-helicoidal estável e é altamente solúvel e estável na solução.

Spikeplug encaixa todos os componentes essenciais de ACE2, que são visados pela proteína de S. Foi projectado interagir e fundir com ponto e conseqüentemente impedir que ligue com os locais ACE2 nas pilhas de anfitrião, de facto imobilizando a.

A proteína da alto-afinidade pode ligar ao domínio de RBD da proteína glycosylated de S quando actual em concentrações de alguns nanomoles.  Spikeplug é grande bastante cobrir a maioria de interacções importantes com o ponto mas pequeno bastante para ligar a todos os três de suas correntes.

Eficazmente impedindo que o vírus infiltre uma pilha de anfitrião, Spikeplug é uma ferramenta valiosa na revelação de tratamentos do coronavirus.

Como é Spikeplug melhor do que outros antivirais?

A equipe acredita que as aproximações simulado-baseadas receptor do anfitrião são vantajosas sobre outros métodos. Em primeiro lugar, se um outro coronavirus emergir e tentar visar ACE2, será intimidado pela proteína simulada.

A segunda vantagem encontra-se no campo da resistência antimicrobial. A maioria de micróbios patogénicos podem transformar-se relativamente rapidamente para contornear tratamentos existentes. Contudo, desde a ligação ao local ACE2 é uma etapa fundamental na corrente do coronavirus da infecção, transformando-se para evitar esta etapa conduziria provavelmente a um vírus nonviable.

Esta aproximação foi demonstrada para ser eficaz no caso da droga Enfuvirtide. Esta droga de antiretroviral trabalha como um inibidor da entrada para o vírus do VIH inibindo a acção da proteína da fusão gp41. Enfuvirtide pode seleccionar para a mutação da resistência: contudo, tais variações resistentes são cabidas significativamente menos desde que devem fazer uma mudança significativa no complexo da fusão.

Finalmente, Spikeplug é pouco susceptível de provocar reacções adversas do corpo devido a sua similaridade à proteína ACE2 nativa do corpo. O estudo conclui, “nós acreditamos que Spikeplug é um candidato prometedor do chumbo da primeiro-em-classe para a revelação de terapias molecular visadas contra SARS-CoV-2 e outros coronaviruses.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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