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SARS-CoV-2 el receptor “imitador” podía prevenir COVID-19

Los investigadores de Italia han desarrollado una nueva droga emocionante del péptido que podría potencialmente evitar que el coronavirus infecte las células de la gente. El papel, publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en abril de 2020, describe una pequeña molécula que pueda atar a y ciegue el sitio de la agregación en la proteína del pico del virus, previniendo su asiento en la célula huesped.

¿Por qué una nueva droga?

El coronavirus, conocido médicamente como coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, es responsable del pandémico global que ha rabiado para los cinco meses pasados, barriendo casi el mundo poblado entero, trayendo economías enteras a un alto que esmerilaba, y causando cientos de miles de muertes. Originando en Wuhan, China, COVID-19 extendido con velocidad cercano-sin precedente a través del globo, y ninguna vulcanización o vacuna se ha descubierto todavía.

Frente a este retrato triste, las personas de investigadores de Nápoles, Italia, han subido con una aproximación que podría ayudar a prevenir otras infecciones por el SARS-CoV-2.

La proteína del pico

SARS-CoV-2, como otros coronaviruses, depende de una proteína glycosylated nombrada “pico” (o de la proteína S) en su exterior para infiltrar las células del ordenador principal humano. Una vez dentro, el virus asume el control la maquinaria de la célula huesped para replegar su genoma y otros componentes esenciales. Éstos se montan dentro de la célula y después emergen de la célula para infectar otras células. El ciclo continúa y puede hacer el ordenador principal caer enfermo.

Las partículas virales apuntan generalmente las células epiteliales en las vías respiratorias. Angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2) los receptores no son la única manera que un virus puede incorporar una célula, aunque. Recientemente, otro receptor nombrado CD147 (o Basigin) se ha determinado como ruta posible de la entrada. Aquí también, el virus utiliza el pico para acceder a la célula. Por lo tanto, el pico es un objetivo prometedor para los anticuerpos y otros tratamientos potenciales.

Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Estrategia mimética fatal del ` la'

Las personas decidían interrumpir la serie de asiento viral cerca de su principio. El pico tiene dos subunidades: S1 y S2. Los homotrimers de la proteína de S son utilizados por el virus para sujetar al receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en la membrana celular, vía el dominio receptor-obligatorio (RBD) en la subunidad S1.

El estudio actual fue centrado en crear una molécula que obraría recíprocamente con la proteína de S. Esto actuaría contra todos los coronaviruses sabidos usando este receptor, ambo pasado, y futuro.

Usando los datos existentes sobre la acción recíproca entre la proteína de SARS-CoV-2 S y la molécula ACE2, las personas crearon una mini-proteína, “un imitador miniaturizado” de ACE2, que él nombró Spikeplug. El modelado molecular fue basado en la estructura del EM del cryo de la proteína de SARS-CoV-2 S, así como la estructura cristalización-derivada del complejo del receptor-RBD ACE2.

representación del complejo entre el dominio obligatorio del receptor de la proteína del pico SARS-CoV2 (azul/color cianita) y el receptor humano ACE2 (gris/verde). El adorno obligatorio del receptor se drena en color cianita. La porción verde del dominio ACE2 incluyendo las hélices H1, H2 y H3 se drena en verde.
Representación del complejo entre el dominio (RBD) receptor-obligatorio de la proteína del pico SARS-CoV2 (azul/color cianita) y el receptor humano ACE2 (gris/verde). El adorno receptor-obligatorio (RBM) se drena en color cianita. La porción verde del dominio ACE2 incluyendo las hélices H1, H2, y H3 se drena en verde.

Incluyeron varias mutaciones para la mayores estabilidad y solubilidad. Por ejemplo, incluyeron una hélice extra para estabilizar la estabilidad que doblaba conformacional, porque los péptidos en la solución no se doblan típicamente.

La mini-proteína, que ella produjo en el alto rendimiento (proteína pura /L del magnesio 70 de la cultura bacteriana de Escherichia Coli) usando técnicas de la recombinación, tiene una conformación alfa-espiral estable y es altamente soluble y estable en la solución.

Spikeplug embute todos los componentes esenciales de ACE2, que son apuntados por la proteína de S. Fue diseñado para obrar recíprocamente y para fundir con el pico y por lo tanto para evitar que ate con los sitios ACE2 en las células huesped, en efecto inmovilizándolo.

La proteína de la alto-afinidad puede atar al dominio de RBD de la proteína glycosylated de S cuando es presente en las concentraciones de algunos nanomoles.  Spikeplug es bastante grande revestir la mayoría de las acciones recíprocas importantes con el pico pero bastante pequeño para atar a los tres de sus cadenas.

Efectivo evitando que el virus infiltre una célula huesped, Spikeplug es una herramienta valiosa en el revelado de los tratamientos del coronavirus.

¿Cómo es Spikeplug mejor que otros Antivirals?

Las personas creen que las aproximaciones mimético-basadas receptor del ordenador principal son ventajosas sobre otros métodos. En primer lugar, si otro coronavirus emerge y tentativa apuntar ACE2, será disuadido por la proteína mimética.

La segunda ventaja miente en el campo de la resistencia antimicrobiana. La mayoría de los patógeno pueden transformarse relativamente rápidamente para sobrepasar tratamientos existentes. Sin embargo, desde atar al sitio ACE2 está un paso fundamental en la cadena del coronavirus de la infección, transformándose para evitar este paso daría lugar probablemente a un virus no viable.

Esta aproximación se ha demostrado para ser efectiva en el caso de la droga Enfuvirtide. Esta droga de antiretroviral trabaja como inhibidor del asiento para el virus del VIH inhibiendo la acción de la proteína de la fusión gp41. Enfuvirtide puede seleccionar para la mutación de la resistencia: sin embargo, tales variantes resistentes se ajustan importante menos puesto que deben realizar un cambio importante en el complejo de la fusión.

Finalmente, Spikeplug es poco probable provocar reacciones adversas de la carrocería debido a su semejanza a la proteína nativa ACE2 de la carrocería. El estudio concluye, “creemos que Spikeplug es un candidato prometedor del guía de la primero-en-clase al revelado de terapias molecular apuntadas contra SARS-CoV-2 y otros coronaviruses.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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