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Descobrindo reacções da pilha imune em COVID-19

A manifestação COVID-19 apresenta desafios tremendos para a raça humana. Geralmente, o organismo causal, coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), causas um espectro da doença, variando de assintomático a fatal. Um estudo novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão sugere em abril de 2020 que uma resposta imune overactive seja responsável para as manifestações mais severas da doença.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha de VERO E6 (azul esverdeado) que exibe projecções da pilha e sinais alongados do apoptosis, após a infecção com partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), que foram isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha de VERO E6 (azul esverdeado) que exibe projecções da pilha e sinais alongados do apoptosis, após a infecção com partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), que foram isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

A imunidade é ligada geralmente a um curso e a um resultado melhores da doença. Contudo, igualmente sabe-se que uma resposta do hyperimmune pode ocorrer após infecções virais, causando falha difundida de dano e do órgão.

Recentemente, encontrou-se que a doença severa está associada com a expressão alta do cytokine, incluindo o interleukin 6 (il-6). Isto foi chamado uma tempestade do cytokine e sugere uma função imune anormal ou desequilibrado. Por outro lado, os pacientes crìtica doentes com COVID-19 têm números muito baixos de pilhas imunes e de activação imune reduzida.

O estudo actual aponta fornecer uma imagem detalhada de como as respostas imunes específicas e não específicas ocorrem em COVID-19 para produzir a doença da severidade de variação.

O estudo

Os pesquisadores incluíram 53 pacientes, 21 com moderado, 18 com severo e 14 com doença COVID-19 crítica. Aqueles com doença moderado e severa juntaram-se ao estudo uma vez que se tornaram sintomáticos, e foram testados para o vírus usando a reacção em cadeia reversa da transcrição-polimerase (RT-PCR). Naqueles com uma doença crítica, o diagnóstico tinha sido feito aproximadamente 14 dias antes (número médio), e os pacientes estavam na unidade de cuidados intensivos (ICU) na altura de juntar-se o estudo.

Somente uma amostra de sangue podia ser recolhida de 10 de 14 pacientes no grupo crítico.

Assim, havia uma diferença significativa na duração total da doença entre estes três grupos de pacientes. Para esclarecer este factor potencial da confusão, as amostras de sangue de pacientes nos grupos moderados e severos foram recolhidas igualmente durante 8 dias depois que se juntaram ao estudo.

As amostras de sangue foram usadas para isolar pilhas mononuclear do sangue periférico (PBMCs). Os pesquisadores analisaram as contagens das pilhas brancas no sangue, tal como linfócitos, granulocytes, e monocytes.

Igualmente analisaram as mudanças na severidade da doença durante o período da continuação de 8 dias.

Linfócitos reduzidos com fenótipos citotóxicos na doença crítica ou severa

Encontraram que para a maioria de pacientes, as contagens de PBMC eram subnormais, na visita inicial e na continuação. O número das pilhas de assassino naturais (NK) foi reduzido marcada em números severos e casos críticos, mas do eosinophil era mais alto em pacientes críticos.

Usaram contagens relativas de PBMC para compensar as variações individuais causadas pelos níveis subnormais. Encontraram significativamente níveis inferiores dos linfócitos como uma proporção de PBMCs nos casos críticos comparados aos casos moderados.

A relação de pilhas de T com o CD4 a CD8 era mais alta em casos moderados relativos a dos casos severos e críticos devido a uma gota em pilhas de CD4+.

As pilhas de T com o fenótipo da memória que são duradouros e preservam a memória do vírus eram mais baixas os subgrupos em CD4 e em CD8 em casos críticos. As pilhas de T terminal diferenciadas formam um subtipo das pilhas CD8, que eram igualmente mais baixas em casos críticos e severos.

As pilhas CD4 ativadas com expressão de HLA-DR no seu mais de baixo nível foram encontradas para ser reduzidas marcada entre casos críticos, com a diminuição que retarda de severo para moderar casos. Um inclinação similar foi considerado com CD57+CD4+ ou CD57+CD8subtypes. O t cell CD57 é uma memória ou um t cell altamente migratório do effector que seja diferenciado terminal e funcional competente.

As T-pilhas CD4 e CD8 de CD11a-positive mostraram uma gota íngreme, como fizeram as T-pilhas CD28+CD4, nos casos críticos comparados aos casos severos ou moderados.

Entre as pilhas de B, as pilhas transitórias e marginais da zona CD19 foram encontradas para mostrar uma tendência progressivamente de diminuição nos pacientes com sintomas severos e críticos.

Todos estes resultados reflectem uma perda de pilhas de T citotóxicos ativadas e terminal diferenciadas nos pacientes severos e críticos, perceptível restante mesmo na visita da continuação.

Encontraram que 10 de 18 pacientes melhoraram suficientemente para se mover do severo para a coorte moderado da doença durante sua continuação. Nestes dez pacientes, a tendência mostrou uma reversão, com números aumentados de pilhas de T naqueles subconjuntos qual tinha registrado números significativamente de queda na visita inicial. Na continuação, aqueles que comutaram à doença moderado tiveram um perfil de célula T similar àqueles que foram classificadas enquanto moderado na primeira visita.

Os pesquisadores comentam, “a melhoria no curso clínico de severo para moderar em nossos pacientes do estudo acompanhados do aumento de pilhas de T afetadas puderam indicar uma migração inflamação-provocada do linfócito um pouco do que o apoptosis.” As pilhas de T que levam a molécula chave CD11a do integrin estão dràstica menos em casos crìtica doentes. Integrins é essencial para que o t cell seja activado e de migrar.

O passo seguinte era examinar como esta imunidade de célula T específica afetada ao vírus.

Número e função aumentados de pilhas de T específicas

Os investigador encontraram que os pacientes moderada doentes tiveram uma possibilidade ligeira mais baixa de ter as pilhas de T detectáveis do específico dirigidas contra o vírus do que casos severos ou críticos, em 44% contra 75% e 80%, respectivamente. Na continuação, todos os grupos mostraram um aumento a 77% nos casos moderados a 100% nos casos severos.

Menos de 45% dos pacientes teve T-pilhas detectáveis de CD8+CD137+ na doença moderado, mas esta porcentagem aumentou em casos severamente doentes de 50% a 75%. Em pacientes crìtica doentes, a porcentagem era 80%.

O número de pacientes que tiveram as pilhas de T específicas ao antígeno viral e que produzem o granzyme B ou os cytokines como TNF-α, INFγ ou IL-2, a níveis detectáveis era mais alto dentro pacientes severamente e crìtica doentes comparados aos casos moderados.

a S-proteína reactiva e IL-2 que produzem subconjuntos de célula T foram encontrados mais frequentemente e em umas mais grandes quantidades em crítico relativo aos casos moderados, com somente uma diferença ligeira em níveis do cytokine entre severo ou crítico contra pacientes moderados. Contudo, as pilhas de T S-reactivas eram geralmente muito baixas em número.

Na visita inicial, todos os grupos de pacientes tiveram o mesmo perfil da diferenciação para as pilhas de T que eram reactivas com a proteína de S. O número e a freqüência do subconjunto CD4+CD154 de célula T reactivo da S-proteína, mas não as pilhas CD8+CD137, foram correlacionados com o titer do anticorpo a todos os níveis de severidade da doença.

Que estes resultados implicam?

Os pesquisadores concluem: há muito menos subconjuntos de circulação do t, do NK- e da B-pilha nos pacientes com doença moderado relativa a da doença severa e crítica. Em segundo lugar, os casos críticos tiveram os mais baixos números de especializado, ativados, e pilhas de T funcionais, com o inclinação que aumenta de crítico à doença moderado.

Os subconjuntos os mais afectados são aqueles com resposta citotóxico do effector aos antígenos estrangeiros, embora a razão é desconhecida. Contudo, poder-se-ia ser que a diminuição repentina e drástica é devido a uma migração destes linfócitos não específicos ativados em resposta à inflamação, um pouco do que a morte do linfócito.

Isto está apoiado pela correlação com o nível de severidade da doença e da reversão da tendência enquanto os pacientes recuperam e comutam de severo à doença moderado. A expressão aumentada de IL-6 em pacientes severos e críticos recruta pilhas de T e o macrófago ativados, segundo as indicações de um outro estudo.

Por outro lado, as pilhas de T vírus-específicas estam presente em uns números mais altos na doença crítica, talvez devido à migração anormal das pilhas antígeno-específicas ao tecido contaminado.

Uma expressão alternativa é que esta reflecte a situação do tecido inflamado. Mesmo que estas pilhas vírus-específicas do effector possam ser protectoras contra o vírus, hajam uma associação clara entre o número de tais pilhas deprodução e a severidade da doença.

“O grande número de pilhas de T antígeno-específicas do effector conduz a ferimento,” eles supor. Este estudo fornece a evidência inicial que a resposta imune é parte do problema na doença COVID-19 severa e crítica, e esta poderia significar que o immunomodulation faz uma parte importante nos ensaios clínicos futuros para a gestão de tais pacientes.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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