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Risque d'infection COVID-19 et résultats expliqués par la variabilité génétique de récepteur cellulaire

Variants génétiques dans le ‐ d'angiotensine convertissant le récepteur des enzymes 2 (ACE2), utilisé par le coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (le ‐ de CoV de ‐ de radar à ouverture synthétique 2) pour l'entrée de cellules, sont prévus à encouragent ou empêchent l'interaction avec des protéines virales et contribuent par la suite au risque génétique dans la maladie de coronavirus (COVID-19). C'est la recherche de clés d'une étude neuve procurable sur le bioRxiv* de serveur de prétirage.

Bien que la maladie provoquée par le SARS-CoV-2 présente habituellement avec des symptômes modérés, elle peut progresser à la maladie grave et même à la mort. En conséquence, la pandémie COVID-19 actuelle est l'un des défis globaux les plus significatifs de santé publique d'une ère moderne.

On le sait que SARS-CoV-2 envahit des cellules humaines par l'intermédiaire d'une voie endocytic qui commence par l'interaction de la glycoprotéine de la pointe SARS-CoV-2 (S-protéine) et du récepteur ACE2 humain. Bien qu'on l'ait postulé que la variabilité génétique dans ACE2 pourrait être l'un des facteurs qui influencent la gravité à large spectre des résultats COVID-19, elle n'a été jamais recherchée dans plus de profondeur.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l'étape initiale COVID-19 de l'infection, crédit conceptuel de l'illustration 3D : Kateryna Kon/Shutterstock

C'est pourquoi professeur Geoffrey J. Barton et M. Stuart A. MacGowan de la Division de la bio-informatique, école des sciences de la vie de l'université de Dundee, a décidé de vérifier la capacité de la variation ACE2 d'influencer l'infection SARS-CoV-2.

Leur orientation était sur prévoir la conséquence des variantes faux-sens sur l'interaction de S-protéine d'ACE2 SARS-CoV-2. Les mutations faux-sens surgissent fondamentalement quand une modification d'une seule paire de bases a comme conséquence différents acides aminés dans la protéine, qui peut alors montrer davantage des effets en aval.

Gripper des anticorps à la pointe (S) - protéine du virus SARS-CoV-2 est une opération essentielle pour l
Gripper des anticorps à la pointe (S) - protéine du virus SARS-CoV-2 est une opération essentielle pour l'immunité se développante au coronavirus. Crédit d'illustration : Juan Gaertner/Shutterstock

Et la voie la plus droite que la variation faux-sens pourrait influencer l'infection SARS-CoV-2 serait en modifiant la surface adjacente d'ACE2-S. Comme résultat, elle peut empêcher ou introduire l'interaction entre le récepteur ACE2 et la S-protéine du SARS-CoV-2, influençant le cours et les résultats de l'infection.

Utilisant des ordinateurs et des bases de données pour explorer des interactions

Des interactions protéine-protéine sont impliquées dans un grand nombre de procédés biologiques principaux, avec des mutations de pathogène améliorées à leurs surfaces adjacentes. Un outil de calcul nouvel mCSM-PPI2 a été conçu à prévoient plus avec précision les effets du faux sens sur l'affinité obligatoire d'interaction.

Cet organisme de recherche a validé l'algorithme variable de prévision de l'effet mCSM-PPI2 avec 26 analyses obligatoires du mutant ACE2 de S-protéine publiée de Radars à ouverture synthétique-CoV et l'a découvert qu'il s'est comporté bien dans ce système étroitement lié. L'accepteur s'est avéré tout à fait important pour mettre à jour l'interaction entre les protéines.

En outre, à l'aide de la base de données de consortium de totalisation de génome (gnomAD), ils ont trouvé trois variantes faux-sens qui ont empêché l'interaction de la S-protéine ACE2 totalement, et une qui introduisaient une telle interaction.

Les chercheurs ont également exécuté in silico la mutagénèse dirigée de saturation de la surface adjacente de la S-protéine ACE2 et indiqué exactement les 38 mutations faux-sens complémentaires qui pourraient mener à l'inhibition intense de gripper et une plus qui sont susceptibles d'améliorer le grippement. En bref, le résultat des mutations peut aller l'un ou l'autre de voie, bien qu'ils entravent plus souvent le grippement viral.

La prévalence et la signification des mutations protectrices

Une estimation conservatrice de prévalence variable fortement protectrice est entre 12 et 70 selon 100 mille personnes ; cependant, il y a la possibilité que la prévalence est encore plus élevée dans certaines populations locales ou ceux sous-représentées dans le gnomAD.

« Hormis l'affinité d'ACE2-S, niveaux d'expression de la cellule hôte ACE2 sont connus pour être importants pour la spécificité cellulaire de SARS-CoV-2, et l'attention a été orientée sur les niveaux d'expression ACE2 comme facteur potentiel dans la susceptibilité COVID-19 et la gravité », autre expliquent des auteurs d'étude.

Les différentes caractéristiques épidémiologiques sont également en conformité avec cette recherche. Par exemple, la différence entre les sexes déjà perçue dans la pandémie COVID-19 (c.-à-d., hommes mourant plus souvent) peut résulter de la position d'ACE2 sur le chromosome X, augmentant l'expression des allèles ACE2 résistants de certaine S-protéine chez les femmes (si présent).

En tous cas, ce type de prévisions de mutant de saturation peut faciliter en concevant un mutant ACE2 avec l'affinité réglée de S-protéine comme pas important vers l'avant si comparé à un ACE2 recombiné actuel qui subit le test clinique.

Préparer le terrain pour le médicament génétique

« Notre validation de mCSM-PPI2 avec des données expérimentales du composé Radars à ouverture synthétique-CoV S-ACE2 étroitement lié fournit la preuve directe que cet algorithme fournit des prévisions précises pour ce composé et étalonne les prévisions quantitatives de l'algorithme avec le comportement matériel observé », disent des auteurs d'étude.

« Supplémentaire, nous avons continué les résultats principaux avec une inspection structurelle critique des environnements locaux des modèles de mutant, et dans notre jugement, les prévisions sont en conformité avec les principes déterminés par le structurel originel et travail de mutagénèse dirigée dans cet endroit, » elles ajoutent.

Les conséquences potentielles de cet effort de recherches donnent la priorité au travail expérimental dans la reconnaissance de virus-récepteur, développant le risque diagnostique génétique profilant pour la sensibilité COVID-19 et la gravité, améliorant le dépistage et l'évaluation dans de futures études génétiques d'association, ainsi que développant les agents thérapeutiques nouveaux pour COVID-19.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
  • MacGowan, S.A. & Barton, G.J. (2020). Missense variants in ACE2 are predicted to encourage and inhibit interaction with SARS-CoV-2 Spike and contribute to genetic risk in COVID-19. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.05.03.074781.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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