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Rischio e risultati di infezione COVID-19 spiegati dalla variabilità genetica del recettore cellulare

Varianti genetiche nel ‐ dell'angiotensina che converte il ricevitore degli enzimi 2 (ACE2), utilizzato dal coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (il ‐ di CoV del ‐ di SAR 2) per l'entrata delle cellule, è preveduto a incoraggia o inibisce l'interazione con le proteine virali e successivamente contribuisce al rischio genetico nella malattia di coronavirus (COVID-19). Ciò è l'individuazione chiave di uno studio nuovo disponibile sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare.

Sebbene la malattia causata dal SARS-CoV-2 presenti solitamente con i sintomi delicati, può diventare la malattia e perfino la morte severe. Di conseguenza, la pandemia in corso COVID-19 è una delle sfide di salute pubblica globali più significative di un'era moderna.

È conosciuto che SARS-CoV-2 invade le cellule umane via una via endocytic che comincia con l'interazione della glicoproteina della punta SARS-CoV-2 (S-proteina) e del ricevitore umano ACE2. Sebbene sia postulato che la variabilità genetica in ACE2 potrebbe essere uno dei fattori che influenzano la severità di vasto-spettro dei risultati COVID-19, non è stata ricercata mai in più profondità.

Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell
Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell'infezione, credito concettuale dell'illustrazione 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Ecco perché il professor Geoffrey J. Barton ed il Dott. Stuart A. MacGowan dalla divisione di biologia di calcolo, banco delle scienze biologiche dell'università di Dundee, ha deciso di studiare la capacità della variazione ACE2 di influenzare l'infezione SARS-CoV-2.

Il loro fuoco era sulla predizione della conseguenza delle varianti di senso sbagliato sull'interazione della S-proteina di ACE2 SARS-CoV-2. Le mutazioni di senso sbagliato sorgono basicamente quando un cambiamento di singola coppia di basi provoca amminoacidi differenti nella proteina, che può poi esibire più ulteriormente gli effetti a valle.

Legando degli anticorpi alla punta (S) - proteina del virus SARS-CoV-2 è un punto essenziale per immunità di sviluppo al coronavirus. Credito dell
Legando degli anticorpi alla punta (S) - proteina del virus SARS-CoV-2 è un punto essenziale per immunità di sviluppo al coronavirus. Credito dell'illustrazione: Juan Gaertner/Shutterstock

Ed il modo più diretto che la variazione di senso sbagliato potrebbe urtare l'infezione SARS-CoV-2 sarebbe alterando l'interfaccia di ACE2-S. Di conseguenza, può inibire o promuovere l'interazione fra il ricevitore ACE2 e la S-proteina del SARS-CoV-2, influenzando il corso ed il risultato dell'infezione.

Facendo uso dei computer e dei database per esplorare le interazioni

le interazioni della Proteina-proteina sono implicate in tantissimi trattamenti biologici fondamentali, con le mutazioni malattia-causanti migliorate alle loro interfacce. Uno strumento di calcolo novello mCSM-PPI2 è stato progettato a più precisamente predice gli effetti di di senso sbagliato su affinità obbligatoria di interazione.

Questo gruppo di ricerca ha convalidato l'algoritmo variabile di previsione di effetto mCSM-PPI2 con 26 della S-proteina mutante ACE2 analisi obbligatorie pubblicate SAR-CoV e che ha scoperto che ha eseguito bene in questo sistema strettamente connesso. La sede del legame è stata indicata per essere abbastanza importante per il mantenimento dell'interazione fra le proteine.

Ancora, usando il database del consorzio dell'aggregazione del genoma (gnomAD), hanno trovato tre varianti di senso sbagliato che hanno inibito l'interazione della S-proteina ACE2 complessivamente ed una che stava promuovendo tale interazione.

I ricercatori egualmente hanno eseguito in silico la mutagenesi di saturazione dell'interfaccia della S-proteina ACE2 e segnato con esattezza 38 mutazioni di senso sbagliato supplementari che potrebbero piombo a forte inibizione di associazione ed una più che è probabile migliorare l'associazione. In breve, il risultato delle mutazioni può andare qualsiasi modo, sebbene ostacolino più spesso l'associazione virale.

La prevalenza ed il significato delle mutazioni protettive

Un preventivo conservatore di prevalenza variabile forte protettiva è fra 12 e 70 per 100 mila genti; tuttavia, c'è la possibilità che la prevalenza è ancora più alta in popolazioni locali sicure o quelle sottorappresentate nello gnomAD.

“Oltre ad affinità di ACE2-S, livelli di espressione della cellula ospite ACE2 sono conosciuti per essere importante per la specificità cellulare di SARS-CoV-2 e l'attenzione è stata orientata verso i livelli di espressione ACE2 come fattore potenziale nella predisposizione COVID-19 e la severità„, ulteriore spiega gli autori di studio.

Le funzionalità epidemiologiche differenti sono egualmente in conformità con questa ricerca. Per esempio, la differenza di genere già percepita COVID-19 nella pandemia (cioè, uomini che muoiono spesso) può risultare dalla posizione di ACE2 sul cromosoma X, aumentante l'espressione degli alleli resistenti ACE2 di determinata S-proteina in donne (se presente).

Comunque, questo tipo di previsioni mutanti di saturazione può aiutare nella progettazione del mutante ACE2 con affinità adattata della S-proteina come passo avanti significativo una volta confrontato ad un ACE2 recombinante corrente che sta subendo il test clinico.

Aprire la strada per medicina genetica

“La nostra convalida di mCSM-PPI2 con i dati sperimentali dal complesso strettamente connesso SAR-CoV S-ACE2 fornisce la prova diretta che questo algoritmo rende le previsioni accurate per questo complesso e calibra le previsioni quantitative dell'algoritmo con comportamento fisico osservato„, dice gli autori di studio.

“Ulteriormente, abbiamo continuato i risultati chiave con un'ispezione strutturale critica degli ambienti locali dei modelli mutanti e nel nostro giudizio, le previsioni sono in conformità con i principi stabiliti dallo strutturale originale e lavoro di mutagenesi in questa area,„ aggiungono.

Le conseguenze potenziali di questo sforzo della ricerca stanno dando la priorità al lavoro sperimentale nel riconoscimento del virus-ricevitore, sviluppando il rischio diagnostico genetico che profila per la sensibilità COVID-19 e la severità, migliorante la rilevazione e l'interpretazione negli studi genetici futuri di associazione come pure sviluppante gli agenti terapeutici novelli per COVID-19.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, per non essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • MacGowan, S.A. & Barton, G.J. (2020). Missense variants in ACE2 are predicted to encourage and inhibit interaction with SARS-CoV-2 Spike and contribute to genetic risk in COVID-19. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.05.03.074781.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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