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Risco e resultados da infecção COVID-19 explicados pela variabilidade genética do receptor da pilha

As variações genéticas no ‐ do angiotensin que converte o receptor da enzima 2 (ACE2), utilizado pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (‐ 2 de CoV do ‐ do SARS) para a entrada da pilha, são previstas a incentivam ou inibem a interacção com proteínas virais e contribuem-na subseqüentemente ao risco genético na doença do coronavirus (COVID-19). Este é encontrar chave de um estudo novo disponível no bioRxiv* do server da pré-impressão.

Embora a doença causada pelo SARS-CoV-2 apresente geralmente com sintomas suaves, pode progredir à doença e mesmo à morte severas. Conseqüentemente, a pandemia COVID-19 em curso é um dos desafios globais os mais significativos da saúde pública de uma era moderna.

Sabe-se que SARS-CoV-2 invade pilhas humanas através de um caminho endocytic que comece com a interacção da glicoproteína do ponto SARS-CoV-2 (S-proteína) e do receptor ACE2 humano. Embora se postulasse que a variabilidade genética em ACE2 pôde ser um dos factores que influenciam a severidade do largo-espectro dos resultados COVID-19, foi pesquisada nunca em mais profundidade.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Eis porque o professor Geoffrey J. Barton e Dr. Stuart A. MacGowan da divisão da biologia computacional, escola das ciências da vida da universidade de Dundee, decidiu investigar a capacidade da variação ACE2 influenciar a infecção SARS-CoV-2.

Seu foco estava em prever a conseqüência de variações missense na interacção da S-proteína de ACE2 SARS-CoV-2. As mutações Missense elevaram basicamente quando uma mudança de um único par baixo conduz aos ácidos aminados diferentes na proteína, que pode então exibir mais efeitos a jusante.

A ligação dos anticorpos ao ponto (S) - proteína do vírus SARS-CoV-2 é uma etapa essencial para a imunidade tornando-se ao coronavirus. Crédito da ilustração: Juan Gaertner/Shutterstock
A ligação dos anticorpos ao ponto (S) - proteína do vírus SARS-CoV-2 é uma etapa essencial para a imunidade tornando-se ao coronavirus. Crédito da ilustração: Juan Gaertner/Shutterstock

E a maneira a mais directa que a variação missense poderia impactar a infecção SARS-CoV-2 seria alterando a relação de ACE2-S. Em conseqüência, pode inibir ou promover a interacção entre o receptor ACE2 e a S-proteína do SARS-CoV-2, influenciando o curso e o resultado da infecção.

Usando computadores e bases de dados para explorar interacções

as interacções da Proteína-proteína são implicadas em um grande número processos biológicos fundamentais, com as mutações decausa aumentadas em suas relações. Uma ferramenta computacional nova mCSM-PPI2 foi projectada a prevê mais precisamente os efeitos de missense em afinidade obrigatória da interacção.

Este grupo de investigação validou o algoritmo variante da previsão do efeito mCSM-PPI2 com 26 ensaios obrigatórios publicados da S-proteína de SARS-CoV do mutante ACE2 e descobriu-o que executou bem neste sistema estreitamente relacionado. O local obrigatório foi mostrado para ser bastante importante para manter a interacção entre as proteínas.

Além disso, usando a base de dados do consórcio da agregação do genoma (gnomAD), encontrou três variações missense que inibiram a interacção da S-proteína ACE2 completamente, e uma que promovia tal interacção.

Os pesquisadores igualmente executaram in silico a mutagênese da saturação da relação da S-proteína ACE2 e são localizados as 38 mutações missense adicionais que poderiam conduzir à inibição forte de ligação e a uma mais que é provável aumentar o emperramento. Em curto, o resultado das mutações pode ir de qualquer maneira, embora impeçam mais frequentemente do emperramento viral.

A predominância e o significado de mutações protectoras

Uma avaliação conservadora da predominância variante fortemente protectora está entre 12 e 70 por 100 mil povos; contudo, há a possibilidade que a predominância é mesmo mais alta em determinadas populações locais ou aquelas sub-representado no gnomAD.

“Com exceção da afinidade de ACE2-S, níveis da expressão da pilha de anfitrião ACE2 são sabidos para ser importante para a especificidade celular de SARS-CoV-2, e a atenção foi dirigida para níveis da expressão ACE2 como um factor potencial na susceptibilidade COVID-19 e a severidade”, mais adicional explica autores do estudo.

As características epidemiológicas diferentes são igualmente na linha desta pesquisa. Por exemplo, a diferença de género já percebida na pandemia COVID-19 (isto é, homens que morrem mais frequentemente) pode elevarar da posição de ACE2 sobre o cromossoma de X, aumentando a expressão dos alelos ACE2 resistentes de determinada S-proteína nas mulheres (se presente).

Em todo caso, este tipo de previsões do mutante da saturação pode ajudar em projetar um mutante ACE2 com afinidade costurada da S-proteína como uma etapa significativa para a frente quando comparado a um ACE2 de recombinação actual que se esteja submetendo ao ensaio clínico.

Pavimentando a maneira para a medicina genética

“Nossa validação de mCSM-PPI2 com dados experimentais do complexo SARS-CoV S-ACE2 estreitamente relacionado fornece a evidência directa que este algoritmo rende previsões exactas para este complexo e calibra as previsões quantitativas do algoritmo com comportamento físico observado”, diz autores do estudo.

“Adicionalmente, nós continuamos os resultados chaves com uma inspecção estrutural crítica dos ambientes locais dos modelos do mutante, e em nosso julgamento, as previsões são na linha dos princípios estabelecidos pelo estrutural original e as mutagêneses trabalham nesta área,” adicionam.

As conseqüências potenciais deste esforço da pesquisa estão dando a prioridade ao trabalho experimental no reconhecimento do vírus-receptor, desenvolvendo o risco diagnóstico genético que perfila para a sensibilidade COVID-19 e a severidade, aumentando a detecção e a interpretação nos estudos genéticos futuros da associação, assim como desenvolvendo agentes terapêuticos novos para COVID-19.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • MacGowan, S.A. & Barton, G.J. (2020). Missense variants in ACE2 are predicted to encourage and inhibit interaction with SARS-CoV-2 Spike and contribute to genetic risk in COVID-19. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.05.03.074781.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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