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Riesgo y resultados de la infección COVID-19 explicados por la variabilidad genética del receptor de la célula

Variantes genéticas en el ‐ de la angiotensina que convierte el receptor de la enzima 2 (ACE2), utilizado por el coronavirus 2 de la neumonía asiática (el ‐ de CoV del ‐ del SARS 2) para el asiento de la célula, se predice a anima o inhibe la acción recíproca con las proteínas virales y contribuye posteriormente al riesgo genético en la enfermedad del coronavirus (COVID-19). Éste es el encontrar dominante de un nuevo estudio disponible en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar.

Aunque la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 presente generalmente con síntomas suaves, puede progresar a la enfermedad e incluso a la muerte severas. Por lo tanto, el pandémico en curso COVID-19 es uno de los retos globales más importantes de la salud pública de una era moderna.

Se sabe que SARS-CoV-2 invade las células humanas vía un camino endocytic que comience con la acción recíproca de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 (S-proteína) y del receptor humano ACE2. Aunque fuera postulado que la variabilidad genética en ACE2 pudo ser uno de los factores que influencian la severidad del amplio-espectro de los resultados COVID-19, nunca se ha investigado con más profundidad.

Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Esta es la razón por la cual profesor Geoffrey J. Barton y el Dr. Estuardo A. MacGowan de la división de biología de cómputo, escuela de las ciencias de la vida de la universidad de Dundee, decidía investigar la capacidad de la variación ACE2 de influenciar la infección SARS-CoV-2.

Su foco estaba en predecir la consecuencia de variantes sin sentido en la acción recíproca de la S-proteína de ACE2 SARS-CoV-2. Las mutaciones sin sentido se presentan básicamente cuando un cambio de un único par bajo da lugar a diversos aminoácidos en la proteína, que puede entonces exhibir más lejos efectos rio abajo.

El atar de los anticuerpos al pico (S) - proteína del virus SARS-CoV-2 es un paso esencial para la inmunidad que se convierte al coronavirus. Haber del ejemplo: Juan Gaertner/Shutterstock
El atar de los anticuerpos al pico (S) - proteína del virus SARS-CoV-2 es un paso esencial para la inmunidad que se convierte al coronavirus. Haber del ejemplo: Juan Gaertner/Shutterstock

Y la manera más directa que la variación sin sentido podría afectar la infección SARS-CoV-2 estaría alterando el interfaz de ACE2-S. Como consecuencia, puede inhibir o ascender la acción recíproca entre el receptor ACE2 y la S-proteína del SARS-CoV-2, influenciando el curso y el resultado de la infección.

Usando las computadores y las bases de datos para explorar acciones recíprocas

las acciones recíprocas de la Proteína-proteína se implican en un gran número de procesos biológicos fundamentales, con las mutaciones enfermedad-que causan aumentadas en sus interfaces. Una herramienta de cómputo nueva mCSM-PPI2 fue diseñada a predice más exacto los efectos de sin sentido sobre afinidad obligatoria de la acción recíproca.

Este grupo de investigación validó el algoritmo variable de la predicción del efecto mCSM-PPI2 con 26 análisis obligatorios publicados de la S-proteína de los SARS-CoV del mutante ACE2 y lo descubrió que se realizó bien en este sistema estrechamente vinculado. El punto de enlace fue mostrado para ser muy importante para mantener la acción recíproca entre las proteínas.

Además, usando la base de datos del consorcio de la agregación del genoma (gnomAD), él encontró tres variantes sin sentido que inhibieron la acción recíproca de la S-proteína ACE2 en conjunto, y una que ascendía tal acción recíproca.

Los investigadores también han realizado in silico la mutagénesis de la saturación del interfaz de la S-proteína ACE2 y establecido claramente las 38 mutaciones sin sentido adicionales que podrían llevar a la inhibición fuerte de atar y una más que es probable aumentar el atascamiento. En fin, el resultado de las mutaciones puede ir cualquier manera, aunque obstaculicen más a menudo el atascamiento viral.

La incidencia y la significación de mutaciones protectoras

Un presupuesto conservador de la incidencia variable fuertemente protectora está entre 12 y 70 por 100 mil personas; sin embargo, hay la posibilidad que la incidencia es incluso más alta en ciertas poblaciones locales o ésas infrarrepresentadas en gnomAD.

“Independientemente de la afinidad de ACE2-S, niveles de la expresión de la célula huesped ACE2 se saben para ser importante para la especificidad celular de SARS-CoV-2, y la atención se ha dirigido hacia niveles de la expresión ACE2 como factor potencial en la susceptibilidad COVID-19 y la severidad”, más futura explica a autores del estudio.

Diversas características epidemiológicas coinciden también con esta investigación. Por ejemplo, la diferencia de género ya percibida en el pandémico COVID-19 (es decir, hombres que mueren más a menudo) puede presentarse de la posición de ACE2 respecto al cromosoma X, aumentando la expresión de los alelos resistentes ACE2 de cierta S-proteína en mujeres (si presente).

En todo caso, este tipo de predicciones del mutante de la saturación puede ayudar en el diseño de un mutante ACE2 con afinidad adaptada de la S-proteína como paso importante adelante cuando está comparado a un ACE2 recombinante actual que esté experimentando juicio clínica.

Pavimentación de la manera para el remedio genético

“Nuestra validación de mCSM-PPI2 con datos experimentales del complejo estrechamente vinculado SARS-CoV S-ACE2 proporciona pruebas directas que este algoritmo rinde las predicciones exactas para este complejo y calibra las predicciones cuantitativas del algoritmo con comportamiento físico observado”, dice a autores del estudio.

“Además, hemos seguido los resultados dominantes con una inspección estructural crítica de los ambientes locales de los modelos del mutante, y en nuestro juicio, las predicciones coinciden con los principios establecidos por el estructural original y trabajo de la mutagénesis en esta área,” agregan.

Las consecuencias potenciales de este esfuerzo de la investigación están dando prioridad al trabajo experimental en el reconocimiento del virus-receptor, desarrollando el riesgo diagnóstico genético que perfila para la sensibilidad COVID-19 y la severidad, aumentando la detección y la interpretación en los estudios genéticos futuros de la asociación, así como desarrollando los agentes terapéuticos nuevos para COVID-19.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • MacGowan, S.A. & Barton, G.J. (2020). Missense variants in ACE2 are predicted to encourage and inhibit interaction with SARS-CoV-2 Spike and contribute to genetic risk in COVID-19. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.05.03.074781.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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