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Le génome SARS-CoV-2 montre des hotspots de mutation et la distribution de type-détail

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) qui a apparu à Wuhan, la capitale de syndrôme respiratoire aigu sévère de la province de Hubei, Chine, a maintenant écarté rapidement à plus de 187 pays et territoires en travers du monde, produisant la panique globale. Il a maintenant affecté plus de 3,65 millions de cas et entraîné plus de 256.000 morts.

Le génome viral a été un centre d'étude intensive depuis que la manifestation a commencé afin de développer des applications diagnostiques, thérapeutiques, et vacciniques.

Maintenant, une étude neuve publiée sur le bioRxiv de serveur de prétirage indique à grande échelle l'analyse des génomes SARS-CoV-2 et indique une Geo-distribution clonale et des variations génétiques riches.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule de VERO E6 (pourprée) montrant les projections de cellules et les signes oblongs d'apoptose, après infection avec les particules du virus SARS-COV-2 (rose), qui ont été isolées dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Le coronavirus SARS-CoV-2 est un virus ARN de positif-sens et un membre monocatenaires enveloppés d'une famille nombreuse nommée le coronavirus, qui a été classifié au-dessous de trois groupes. Deux d'entre eux sont responsables des infections dans les mammifères), comme le coronavirus radar à ouverture synthétique Radar à ouverture synthétique de "bat", coronavirus respiratoire de syndrome de Moyen-Orient (MERS-CoV). Beaucoup d'études récentes ont proposé que SARS-CoV-2 ait divergé du coronavirus radar à ouverture synthétique Radar à ouverture synthétique de "bat".

La taille du génome SARS-CoV2 est le kb approximativement 30, et sa structure génomique a suivi les caractéristiques des gènes connus des coronavirus ; le polyprotein ORF1ab également connu sous le nom de le replicase de polyprotein couvre plus de 2 tiers de toute la taille de génome, protéines de structure, y compris la protéine de pointe, la protéine de membrane, la protéine d'enveloppe, et la protéine de nucleocapsid.

La caractérisation des mutations virales peut aider à découvrir les mécanismes de la maladie, de l'évasion immunisée, et de la résistance antivirale. Ceci peut également aider à tracer l'écart du virus dans différents types.

Plus tôt, une étude de 103 génomes a montré la présence de deux types principaux, types L et types S, avec ce dernier étant plus proches de la tension originelle. Une autre étude de 32 tensions de Chine, de Thaïlande, et des USA a indiqué la diversité génomique croissante au fil du temps.

Comment l'étude a-t-elle été allée ?

La présente étude a regardé plus de 3.000 tensions de SARS-CoV-2 pour suivre l'accumulation de mutations au fil du temps. Ils ont également analysé les caractéristiques pour rechercher la pression sélectrice, négatif et positif, de découvrir que des résidus pourraient être employé pour concevoir des objectifs de demande de règlement. L'analyse génomique comparative du SARS-CoV-2 a été employée pour produire une base de données pour davantage de recherche.

Les séquences génétiques ont été rassemblées des banques de données de GISAID et de NCBI, employant seulement des génomes complets, de 59 pays. La source la plus fréquente était l'Amérique, suivie de l'Angleterre, de l'Islande, et de la Chine. Toutes les tensions avaient lieu des 3 premiers mois de la manifestation, la majorité étant à partir de mars.

La première tâche était de préparer un profil des mutations non-synonymes et de trouver leur fréquence relative dans chaque population. Les mutations non-synonymes se sont alors analysées séparé.

Que l'étude a-t-elle trouvé ?

Les chercheurs ont constaté qu'il y avait plus de 700 mutations, dont presque deux-tiers ont eu comme conséquence un changement de la séquence des acides aminés de la protéine. Le reste étaient dans les régions intergéniques. Il y avait 39 mutations non-synonymes avec la prévalence plus de 0,06%, ou au moins de 20 des génomes analysés.

Ces mutations ont été trouvées dans 6 gènes, à savoir, polyprotein de replicase (ORF1ab), protéine de pointe, glycoprotéine de membrane, phosphoprotéine de nucleocapsid, ORF3, et ORF8. Le la plupart des nombre important de mutations non-synonymes était dans le gène d'ORF1ab, qui code 16 protéines non-structurelles.

Parmi ces derniers, NSP3, NSP12, et NSP2 ont un numéro élevé des mutations, numéro 117, 61, et 61, respectivement. Les étalages du gène lui-même plus de la moitié des mutations fréquentes, avec 22 mutations dans la polymérase ARN, la hélicase, la protéinase, l'endo-RNAase ARN-dépendants, exonucléase, et domaines de transmembrane. Des erreurs de réplication doivent être rectifiées rapidement et exactement, et NSP2 et NSP3 sont exigés pour que ceci se produise.

Il y avait dix mutations de point névralgique aux domaines hypervariables, a trouvé à une fréquence de plus de 0,10. Une particulièrement mutation fréquente était la mutation de D614G dans le gène codant la protéine de pointe dans 44% de génomes. Une autre mutation principale de point névralgique était le L84S à ORF8, dans 32%. Quatre d'entre eux étaient dans le gène d'ORF1ab représenté dans 11% à 17% des génomes dans chaque cas.

Cartographie des geolocations

Seulement environ 100 de le grand nombre de génomes analysés étaient wildtype, en grande partie d'origine chinoise. Toujours, les génomes viraux de mutant sont venus de partout dans, étant vu dans presque 3.000 tensions avec des génotypes variables.

Le nombre le plus élevé de mutations était aux Etats-Unis, avec 316 mutations. Ceci a compris des mutations de singleton de Nous-détail (se produisant seulement une fois dans une population), vues dans un quart de toutes les mutations, alors que les mutations chinoises représentaient la moitié de ce numéro. Presque chaque génome américain a eu un ou plusieurs de sept mutations.

Les mutations de singleton résultent de l'à variété unique qui a divergé de la tension originelle en raison d'ambiant, hôte, et des facteurs séquentiels de canalisation, à cause des inexactitudes introduites par l'enzyme de transcriptase inverse.

Parmi les 59 pays qui ont contribué aux génomes de mutant, 26 ont eu des mutations de singleton. La plupart des génomes ont eu des mutations multiples.

Trois de ces mutations ont été trouvés sur chaque continent, à savoir le G251V (dans ORF3a), L84S (dans ORF8), et S5932F (dans ORF1ab), excepté l'Afrique et l'Australie. D'autre part, il y avait 3 autres (F924F, L4715L (dans orf1ab), et D614G (dans la pointe) ainsi qu'une variante intergénique qui était présente en tout excepté des tensions asiatiques.

De nouveau, on a observé des mutations courantes dans des tensions algériennes et européennes, comme en génomes européens et néerlandais, qui ont montré dix mutations récurrentes. Les génomes africains et australiens ont partagé des mutations à quatre positions, et deux positions par les génomes asiatiques.

La variabilité la plus significative a été vue en Australie, au Nouvelle-Zélande, et aux USA.

Suivant des mutations au fil du temps

Les chercheurs ont vu un débit constant d'accumulation de mutations au fil du temps, mais les tensions se sont rassemblées ont pour la dernière fois montré une petite augmentation comparée au reste. D'autre part, plus de mutations sont apparues fin janvier et début avril. Les mutations avec la plus haute fréquence ont été vues fin février pour la première fois.

Traçage phylogénétique

Quand les mutations ont été employées pour aligner les souches virales phylogénétique, 3 clades étaient distingués, avec plusieurs tensions étroitement liées étant trouvées dans différents pays. Ceci peut être employé pour recenser comment et quand les transferts viraux se sont produits, ainsi que des routes pour l'écart. L'arbre phylogénétique prouve également que le virus a atteint les USA par des temps multiples de routes multiples, avec le premier génome introduit étant assimilé à la tension qui a entraîné la deuxième onde des cas en Chine.

Pression sélectrice

Les chercheurs ont constaté que le gène d'ORF1ab était sujet à la pression sélectrice due au haut débit de mutations. Le gène de la protéine de pointe a également montré le même phénomène. Dans les deux cas, le choix d'épuration était apparent, comme indiqué par l'analyse.

Il y avait 8 sites avec de la pression négative de choix et de 3 avec de la pression positive de choix dans le gène d'ORF1ab. Avec le gène de pointe, il y avait les sites 7 et de 1 sous la pression sélectrice négative et positive.

La modélisation montre un site négativement sélecté unique sur le domaine récepteur-grippant, indiquant un manque de pression sélectrice intense sur la présente partie du génome.

Analyser la variation de génome à l'intérieur et entre la substance

Les chercheurs ont établi un carter-génome des presque 1.200 ensembles de protéines codés dans publiquement - les 115 génomes procurables sur le site Web de NCBI. De ces derniers, 83 génomes ont appartenu au SARS-CoV-2.

Il y avait 94 boîtiers des protéines, dont dix ont été partagés entre le SARS-CoV-2 et trois autres bêtas coronaviruses - les Radars à ouverture synthétique-CoV et deux "bat" CoV.

Comment les mutations sont-elles importantes ?

Les mutations produisent de la variation du génome, permettant à des virus d'éluder les défenses d'hôte et des objectifs d'antiviral. Le SARS-CoV-2 est relativement lent pour subir une mutation, qui peut le faciliter pour développer les vaccins efficaces.

Les mutations dans le domaine comme endosome associé protéine de la protéine NSP2 peuvent rendre le coronavirus nouveau plus facilement transmissible que plus tôt les virus épidémiques à partir de ce virus.

La fréquence de la mutation récurrente et non-synonyme dans les protéines non-structurelles NSP12 à NSP15 qui sont essentiels pour la rectification des erreurs de réplication virale peut présenter des difficultés dans les vaccins se développants basés sur ces gènes qui sont les objectifs potentiels.

Dans la plupart des situations, la variation génomique entraîne une augmentation d'écart viral et la capacité d'entraîner la maladie, due à l'accumulation de mutations qui augmentent la virulence du virus. Les mutations de pointe peuvent présenter en tant que changements de pathogénicité, avec les mutations de V367F, par exemple, entraînant l'affinité améliorée de la protéine avec le récepteur ACE2.

D'ailleurs, l'étude de la variation génomique parmi des tensions permet le cas de la mutation au fil du temps et de la place à concevoir. Les découvertes actuelles, par exemple, prouvent que la distribution des polymorphismes uniques de nucléotide (SNPs) n'est pas faite au hasard, mais dominent en ces gènes qui sont essentiels pour le virus.

les mutations de Co-occurrence sont également courantes. La mutation de fondateur de `' qui a surgi aux USA a provoqué des mutations multiples de singleton. D'autre part, beaucoup de mutations spécifiques sont trouvées dans les tensions diffusant en Espagne, en Italie, et aux USA, représentant le haut débit de l'écart de rapid et la gravité de la maladie.

Le site négatif de choix au domaine Mac1 sur NSP3 n'est pas essentiel pour la réplication d'ARN mais peut être exigé pour l'évasion immunisée. Il pourrait également être impliqué dans la réplication virale en présence d'une influence d'hôte.

Les sites négativement sélectés pourraient être un frottement sur le fonctionnement viral, qui indique leur utilité dans le médicament ou le modèle vaccinique, puisque ce sont pour être économisés et par conséquent persistent intact.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et, en conséquence, pour ne pas être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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