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Il genoma SARS-CoV-2 mostra i hotspot di mutazione e la distribuzione tipo-specifica

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) che è emerso a Wuhan, la capitale di sindrome respiratorio acuto severo della provincia di Hubei, Cina, ora si è sparso rapido a più di 187 paesi e territori attraverso il mondo, creante il panico globale. Ora ha pregiudicato oltre 3,65 milione casi e causato oltre 256.000 morti.

Il genoma del virus è stato un fuoco dello studio intensivo da quando lo scoppio ha cominciato per sviluppare le applicazioni diagnostiche, terapeutiche e vaccino.

Ora, un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv del " server " della pubblicazione preliminare riferisce su vasta scala l'analisi dei genoma SARS-CoV-2 e rivela una Geo-distribuzione clonale e le variazioni genetiche ricche.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella di VERO E6 (porpora) che esibisce le proiezioni delle cellule ed i segni prolungati del apoptosis, dopo l
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella di VERO E6 (porpora) che esibisce le proiezioni delle cellule ed i segni prolungati del apoptosis, dopo l'infezione con le particelle del virus SARS-COV-2 (rosa), che sono state isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Il coronavirus SARS-CoV-2 è un virus a RNA e un membro unico incagliati positivo-senso avvolti di una famiglia numerosa nominata coronavirus, che è stato classificato nell'ambito di tre gruppi. Due di loro sono responsabili delle infezioni in mammiferi), quale il coronavirus del tipo di SAR del pipistrello, coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV). Molti studi recenti hanno suggerito che SARS-CoV-2 avesse diverso dal coronavirus del tipo di SAR del pipistrello.

La dimensione del genoma SARS-CoV2 è circa 30 KB e la sua struttura genomica ha seguito le caratteristiche dei geni conosciuti del coronavirus; il poliproteico ORF1ab anche conosciuto come il replicase di poliproteico riguarda più di 2 terzi della dimensione totale del genoma, proteine strutturali, compreso la proteina della punta, la proteina della membrana, la proteina di rivestimento e la proteina del nucleocapsid.

La caratterizzazione delle mutazioni virali può contribuire a scoprire i meccanismi della malattia, dell'evasione immune e della resistenza antivirale. Ciò può anche contribuire a rintracciare la diffusione del virus nei tipi differenti.

Presto, uno studio su 103 genoma ha mostrato la presenza di due tipi principali, tipo L e tipi S, con gli ultimi che sono più vicini allo sforzo originale. Un altro studio su 32 sforzi dalla Cina, dalla Tailandia e dagli Stati Uniti ha rivelato col passare del tempo la diversità genomica crescente.

Come lo studio è stato fatto?

Lo studio presente ha esaminato oltre 3.000 sforzi di SARS-CoV-2 per tenere la carreggiata col passare del tempo la capitalizzazione delle mutazioni. Egualmente hanno analizzato i dati per cercare la pressione selettiva, sia quantità negativa che positivo, scoprire che i residui potrebbero essere usati per progettare gli obiettivi del trattamento. L'analisi genomica comparativa del SARS-CoV-2 è stata usata per creare un database per ulteriore ricerca.

Le sequenze genetiche sono state raccolte dalle banche dati di NCBI e di GISAID, facendo uso soltanto dei genoma completi, da 59 paesi. La sorgente più frequente era l'America, seguita dall'Inghilterra, dall'Islanda e dalla Cina. Tutti gli sforzi provenivano a partire dai primi 3 mesi dello scoppio, la maggioranza che è da marzo.

Il primo compito era di preparare un profilo delle mutazioni non sinonime e di trovare la loro frequenza relativa in ogni popolazione. Le mutazioni non sinonime poi sono state analizzate esclusivamente.

Che cosa lo studio ha trovato?

I ricercatori hanno trovato che c'era oltre 700 mutazioni, di cui quasi due terzi provocati un cambiamento nella sequenza aminoacidica della proteina. Il resto era nelle regioni intergeniche. C'erano 39 mutazioni non sinonime con prevalenza più di 0,06%, o almeno 20 dei genoma analizzati.

Queste mutazioni sono state trovate in 6 geni, vale a dire, in poliproteico di replicase (ORF1ab), nella proteina della punta, nella glicoproteina della membrana, nella fosfoproteina del nucleocapsid, in ORF3 e in ORF8. Il numero più significativo delle mutazioni non sinonime era nel gene di ORF1ab, che codifica 16 proteine non strutturali.

Fra questi, NSP3, NSP12 e NSP2 hanno un numero alto delle mutazioni, numerante 117, 61 e 61, rispettivamente. Le visualizzazioni del gene stesso più della metà di frequenti mutazioni, con 22 mutazioni nel RNA polimerasi, nel helicase, nella proteinasi, nell'endo-RNAase RNA-dipendenti, exonuclease e domini del transmembrane. Gli errori della replica devono essere corretti rapido ed esattamente e sia NSP2 che NSP3 sono richiesti affinchè questo accadano.

C'erano dieci mutazioni di hotspot ai domini ipervariabili, hanno trovato ad una frequenza oltre di 0,10. Una particolarmente frequente mutazione era la mutazione di D614G all'interno del gene che codifica la proteina della punta in 44% dei genoma. Un'altra mutazione principale di hotspot era il L84S a ORF8, in 32%. Quattro di loro erano nel gene di ORF1ab rappresentato in 11% - 17% dei genoma in ogni caso.

Mappatura dei geolocations

Soltanto circa 100 del grande numero di genoma analizzati erano wildtype, principalmente dell'origine cinese. Eppure, i genoma mutanti del virus sono venuto da ogni parte di, essendo vedendo in quasi 3.000 sforzi con i genotipi varianti.

Il più alto numero delle mutazioni era in U.S.A., con 316 mutazioni. Ciò ha compreso le mutazioni Noi-specifiche di unico nato (che accadono soltanto una volta in una popolazione), vedute in un quarto di tutte le mutazioni, mentre le mutazioni cinesi hanno rappresentato la metà di questo numero. Quasi ogni genoma americano ha avuto uno o più di sette mutazioni.

Le mutazioni di unico nato derivano dall'a varietà unica che ha diverso dallo sforzo originale come conseguenza di ambientale, host e fattori seriali del passaggio, a causa delle inesattezze introdotte dall'enzima inverso di transcriptase.

Fra i 59 paesi che hanno contribuito ai genoma mutanti, 26 hanno avuti mutazioni di unico nato. La maggior parte dei genoma hanno avuti mutazioni multiple.

Tre di queste mutazioni sono stati trovati su ogni continente, vale a dire il G251V (in ORF3a), L84S (in ORF8) e S5932F (in ORF1ab), eccetto l'Africa e l'Australia. D'altra parte, c'erano 3 altri (F924F, L4715L (in orf1ab) e D614G (nella punta) come pure una variante intergenica che era presente in tutto eccetto gli sforzi asiatici.

Di nuovo, le mutazioni comuni sono state osservate negli sforzi algerini ed europei, come in genoma europei e olandesi, che hanno mostrato dieci mutazioni ricorrenti. I genoma africani ed australiani hanno diviso le mutazioni a quattro posizioni e due posizioni dai genoma asiatici.

La variabilità più significativa è stata veduta in Australia, in Nuova Zelanda e negli Stati Uniti.

Tenendo la carreggiata le mutazioni col passare del tempo

I ricercatori hanno veduto col passare del tempo una tariffa costante di capitalizzazione delle mutazioni, ma gli sforzi si sono raccolti l'ultima volta hanno mostrato un piccolo aumento confrontato al resto. D'altra parte, più mutazioni sono comparso alla fine di gennaio e all'inizio d'aprile. Le mutazioni con il più alta frequenza sono state vedute alla fine di febbraio per la prima volta.

Tracciato filogenetico

Quando le mutazioni sono state usate per allineare gli sforzi virali filogenetico, 3 clades erano distinti, con parecchi sforzi strettamente connessi che sono trovati nei paesi differenti. Ciò può essere usata per identificare come e quando i trasferimenti virali hanno accaduto come pure itinerari per la diffusione. L'albero filogenetico egualmente indica che il virus ha raggiunto gli Stati Uniti entro i tempi multipli degli itinerari multipli, con il primo genoma introdotto che è simile allo sforzo che ha causato la seconda onda dei casi in Cina.

Pressione selettiva

I ricercatori hanno trovato che il gene di ORF1ab era conforme a pressione selettiva dovuto il tasso alto di mutazioni. Il gene della proteina della punta egualmente ha mostrato lo stesso fenomeno. In entrambi i casi, la selezione di depurazione era evidente, come indicato dall'analisi.

C'erano 8 siti con pressione negativa di selezione e 3 con pressione positiva di selezione nel gene di ORF1ab. Con il gene della punta, c'era siti 7 e 1 sotto pressione selettiva negativa e positiva.

La modellistica mostra un singolo sito negativamente selezionato sul dominio dell'ricevitore-associazione, indicante una mancanza di forte pressione selettiva su questa parte del genoma.

Analizzare variazione del genoma in seno e tra le specie

I ricercatori hanno sviluppato un pan-genoma dai quasi 1.200 insiemi della proteina codificati pubblicamente - nei 115 genoma disponibili sul sito Web di NCBI. Di questi, 83 genoma hanno appartenuto al SARS-CoV-2.

C'erano 94 cluster delle proteine, di cui dieci sono stati divisi fra il SARS-CoV-2 ed altri tre beta coronaviruses - i SAR-CoV e due il pipistrello CoV.

Come sono le mutazioni importanti?

Le mutazioni generano la variazione nel genoma, permettendo che i virus eludano le difese ospite e gli obiettivi antivirali della droga. Il SARS-CoV-2 è relativamente lento subire una mutazione, che può renderlo più facile sviluppare gli efficaci vaccini.

Le mutazioni nel dominio del tipo di endosome associato proteina della proteina NSP2 possono rendere il coronavirus novello facilmente ereditario che presto i virus epidemici da questo virus.

La frequenza della mutazione ricorrente e non sinonima nelle proteine non strutturali NSP12 a NSP15 che sono essenziali per la correzione degli errori della replica del virus può presentare le difficoltà in vaccini di sviluppo basati su questi geni che sono obiettivi potenziali.

Nella maggior parte delle situazioni, la variazione genomica causa un aumento nella diffusione virale e la capacità causare la malattia, dovuto la capitalizzazione delle mutazioni che aumentano la virulenza del virus. Le mutazioni della punta possono presentare come cambiamenti nella patogenicità, con le mutazioni di V367F, per esempio, causanti l'affinità migliorata della proteina con il ricevitore ACE2.

Inoltre, lo studio sulla variazione genomica fra gli sforzi permette col passare del tempo l'avvenimento della mutazione e del posto da visualizzare. I risultati correnti, per esempio, indicano che la distribuzione di singoli polimorfismi del nucleotide (SNPs) non è casuale, ma domina in quei geni che sono essenziali per il virus.

le mutazioni d'avvenimento sono egualmente comuni. La mutazione del fondatore del `' che è sorto negli Stati Uniti ha provocato le mutazioni multiple di unico nato. D'altra parte, molte mutazioni specifiche sono trovate negli sforzi che circolano in Spagna, in Italia e negli Stati Uniti, rappresentanti il tasso alto di diffusione della rapida e la severità della malattia.

Il sito negativo di selezione al dominio Mac1 su NSP3 non è essenziale per la replica del RNA ma può essere richiesto per l'evasione immune. Potrebbe anche partecipare alla replicazione virale in presenza di un'influenza ospite.

I siti negativamente selezionati potrebbero essere un funzionamento virale di trascinare, che indica la loro utilità per droga o la progettazione vaccino, poiché questi sono più probabili essere conservati e quindi persista identicamente.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, per non essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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