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O genoma SARS-CoV-2 mostra pontos quentes da mutação e a distribuição tipo-específica

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) que emergiu em Wuhan, capital da província de Hubei, China, espalhou agora ràpida a mais de 187 países e territórios através do mundo, criando o pânico global. Tem afectado agora sobre 3,65 milhão casos e causado sobre 256.000 mortes.

O genoma do vírus foi um foco do estudo intensivo depois que a manifestação começou a fim desenvolver aplicações diagnósticas, terapêuticas, e vacinais.

Agora, um estudo novo publicado no bioRxiv do server da pré-impressão relata em grande escala a análise dos genomas SARS-CoV-2 e revela uma Geo-distribuição clonal e umas variações genéticas ricas.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha de VERO E6 (roxa) que exibe projecções da pilha e sinais alongados do apoptosis, após a infecção com partículas do vírus SARS-COV-2 (rosa), que foram isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha de VERO E6 (roxa) que exibe projecções da pilha e sinais alongados do apoptosis, após a infecção com partículas do vírus SARS-COV-2 (rosa), que foram isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

O coronavirus SARS-CoV-2 é um vírus do RNA e um membro único-encalhados positivo-sentido envolvidos de uma grande família nomeada o coronavirus, que foi classificado sob três grupos. Dois deles são responsáveis para infecções nos mamíferos), como o bastão SARS-como o coronavirus, coronavirus respiratório da síndrome de Médio Oriente (MERS-CoV). Muitos estudos recentes sugeriram que SARS-CoV-2 divergisse do bastão SARS-como o coronavirus.

O tamanho do genoma SARS-CoV2 é o kb aproximadamente 30, e sua estrutura genomic seguiu as características de genes conhecidos do coronavirus; o polyprotein ORF1ab igualmente conhecido como o replicase do polyprotein cobre mais de 2 terços do tamanho total do genoma, proteínas estruturais, incluindo a proteína do ponto, a proteína da membrana, a proteína de envelope, e a proteína do nucleocapsid.

Caracterizar mutações virais pode ajudar a descobrir os mecanismos da doença, da evasão imune, e da resistência antivirosa. Isto pode igualmente ajudar a seguir a propagação do vírus em tipos diferentes.

Mais cedo, um estudo de 103 genomas mostrou a presença de dois tipos principais, tipos L e tipos S, com os últimos que são mais próximos à tensão original. Um outro estudo de 32 tensões de China, de Tailândia, e dos E.U. revelou a diversidade genomic crescente ao longo do tempo.

Como o estudo foi feito?

O estudo actual olhou sobre 3.000 tensões de SARS-CoV-2 para seguir ao longo do tempo a acumulação de mutações. Igualmente analisaram os dados para procurar a pressão selectiva, negativo e positivo, encontrar que os resíduos poderiam ser usados para projectar alvos do tratamento. A análise genomic comparativa do SARS-CoV-2 foi usada para criar uma base de dados para uma pesquisa mais adicional.

As seqüências genéticas foram recolhidas bancos de dados de GISAID e de NCBI, usando somente genomas completos, de 59 países. A fonte a mais freqüente era América, seguida por Inglaterra, por Islândia, e por China. Todas as tensões eram dos primeiros 3 meses da manifestação, maioria que é desde março.

A primeira tarefa era preparar um perfil de mutações não-sinónimas e encontrar sua freqüência relativa em cada população. As mutações não-sinónimas foram analisadas então separada.

Que o estudo encontrou?

Os pesquisadores encontraram que havia sobre 700 mutações, de que quase dois terços conduziram a uma mudança na seqüência de ácido aminado da proteína. O resto estava nas regiões intergênicas. Havia 39 mutações não-sinónimas com predominância mais de 0,06%, ou pelo menos 20 dos genomas analisados.

Estas mutações foram encontradas em 6 genes, a saber, em polyprotein do replicase (ORF1ab), em proteína do ponto, em glicoproteína da membrana, em phosphoprotein do nucleocapsid, em ORF3, e em ORF8. O número o mais significativo de mutações não-sinónimas estava no gene de ORF1ab, que codifica 16 proteínas não-estruturais.

Entre estes, NSP3, NSP12, e NSP2 têm um número alto de mutações, numerando 117, 61, e 61, respectivamente. Os indicadores do gene próprio sobre a metade das mutações freqüentes, com 22 mutações na polimerase de RNA, no helicase, na protease, no endo-RNAase RNA-dependentes, exonuclease, e domínios da transmembrana. Os erros da réplica devem ser corrigidos ràpida e exactamente, e NSP2 e NSP3 são exigidos para que este aconteça.

Havia dez mutações do ponto quente em domínios hypervariable, encontrou em uma freqüência sobre de 0,10. Uma mutação especialmente freqüente era a mutação de D614G dentro do gene que codifica a proteína do ponto em 44% dos genomas. Uma outra mutação principal do ponto quente era o L84S em ORF8, em 32%. Quatro deles estavam no gene de ORF1ab representado em 11% a 17% dos genomas em cada caso.

Traçando os geolocations

Somente aproximadamente 100 do grande número de genomas analisados eram wildtype, na maior parte da origem chinesa. Ainda, os genomas do vírus do mutante vieram de all over, sendo considerado em quase 3.000 tensões com genótipo de variação.

O número o mais alto de mutações estava nos EUA, com 316 mutações. Isto incluiu as mutações Nos-específicas do solteirão (que ocorrem somente uma vez em uma população), vistas em um quarto de todas as mutações, quando as mutações chinesas esclareceram a metade deste número. Quase cada genoma americano teve umas ou várias de sete mutações.

As mutações do solteirão resultam da única tensão que divergiu da tensão original em conseqüência de ambiental, do anfitrião, e dos factores de série da passagem, devido às irregularidades introduzidas pela enzima reversa do transcriptase.

Entre os 59 países que contribuíram aos genomas do mutante, 26 tiveram mutações do solteirão. A maioria dos genomas tiveram mutações múltiplas.

Três destas mutações foram encontradas em cada continente, a saber o G251V (em ORF3a), L84S (em ORF8), e S5932F (em ORF1ab), exceto África e Austrália. Por outro lado, havia 3 outro (F924F, L4715L (em orf1ab), e D614G (no ponto) assim como uma variação intergênica que estaram presente em tudo exceto tensões asiáticas.

Além disso, as mutações comuns foram observadas em tensões argelinos e européias, como nos genomas europeus e holandeses, que mostraram dez mutações periódicas. Os genomas africanos e australianos compartilharam de mutações em quatro posições, e de duas posições por genomas asiáticos.

A variabilidade a mais significativa foi considerada em Austrália, em Nova Zelândia, e nos E.U.

Seguindo mutações ao longo do tempo

Os pesquisadores viram uma taxa constante de acumulação de mutações ao longo do tempo, mas as tensões recolheram mostraram por último um aumento pequeno comparado ao resto. Por outro lado, mais mutações apareceram ao fim de janeiro e ao princípio de abril. As mutações com a freqüência a mais alta foram consideradas ao fim de fevereiro pela primeira vez.

Traçado filogenética

Quando as mutações foram usadas para alinhar phylogenetically as tensões virais, 3 clades eram distintos, com diversas tensões estreitamente relacionadas que estão sendo encontradas em países diferentes. Isto pode ser usado para identificar como e quando transferências virais ocorreram, assim como rotas para a propagação. A árvore filogenética igualmente mostra que o vírus alcançou os E.U. em tempos múltiplos das rotas múltiplas, com o primeiro genoma introduzido que é similar à tensão que causou a segunda onda dos casos em China.

Pressão selectiva

Os pesquisadores encontraram que o gene de ORF1ab era sujeito à pressão selectiva devido à taxa alta de mutações. O gene da proteína do ponto igualmente mostrou o mesmo fenômeno. Em ambos os casos, refinar a selecção era aparente, como indicado pela análise.

Havia 8 locais com pressão negativa da selecção e 3 com pressão positiva da selecção no gene de ORF1ab. Com o gene do ponto, havia os locais 7 e 1 sob a pressão selectiva negativa e positiva.

Modelar mostra um único local negativamente selecionado no domínio receptor-obrigatório, indicando uma falta da pressão selectiva forte nesta parte do genoma.

Analisando a variação do genoma dentro e entre da espécie

Os pesquisadores construíram um bandeja-genoma dos quase 1.200 grupos da proteína codificados publicamente - nos 115 genomas disponíveis no Web site de NCBI. Destes, 83 genomas pertenceram ao SARS-CoV-2.

Havia 94 conjuntos de proteínas, de que dez foram compartilhados entre o SARS-CoV-2 e outros três beta coronaviruses - os SARS-CoV e dois o bastão CoV.

Como são as mutações importantes?

As mutações geram a variação no genoma, permitindo que os vírus iludam defesas do anfitrião e alvos antivirosos da droga. O SARS-CoV-2 é relativamente lento transformar-se, que pode a facilitar desenvolver vacinas eficazes.

As mutações no endosome-associado-proteína-como o domínio da proteína NSP2 podem fazer o coronavirus novo mais facilmente transmissível do que mais cedo vírus epidémicos deste vírus.

A freqüência da mutação periódica e não-sinónima nas proteínas não-estruturais NSP12 a NSP15 que são essenciais para a correcção de erros da réplica do vírus pode apresentar dificuldades nas vacinas tornando-se baseadas nestes genes que são alvos potenciais.

Na maioria das situações, a variação genomic causa um aumento na propagação viral e a capacidade causar a doença, devido à acumulação de mutações que aumentam a virulência do vírus. As mutações do ponto podem apresentar como mudanças na parogenicidade, com as mutações de V367F, por exemplo, causando a afinidade aumentada da proteína com o receptor ACE2.

Além disso, o estudo da variação genomic entre tensões permite a ocorrência da mutação ao longo do tempo e do lugar a ser visualizado. Os resultados actuais, por exemplo, mostram que a distribuição de únicos polimorfismo do nucleotide (SNPs) não é aleatória, mas dominam-no naqueles genes que são essenciais para o vírus.

as mutações deocorrência são igualmente comuns. A mutação do fundador do `' que elevarou nos E.U. causou mutações múltiplas do solteirão. Por outro lado, muitas mutações específicas são encontradas nas tensões que circulam na Espanha, no Itália, e nos E.U., esclarecendo a taxa alta de propagação do rapid e a severidade da doença.

O local negativo da selecção no domínio Mac1 em NSP3 não é essencial para a réplica do RNA mas pode ser exigido para a evasão imune. Poderia igualmente ser envolvido na réplica viral na presença de uma influência do anfitrião.

Os locais negativamente selecionados poderiam ser um arrasto no funcionamento viral, que indica sua utilidade na droga ou no projecto vacinal, desde que estes são mais prováveis ser conservados e daqui persistem inalterado.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, conseqüentemente, para não ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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