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El genoma SARS-CoV-2 muestra apuroses de la mutación y la distribución tipo-específica

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que emergió en Wuhan, el capital de la neumonía asiática de la provincia de Hubei, China, ahora se ha extendido rápidamente a más de 187 países y territorios a través del mundo, creando pánico global. Ahora ha afectado sobre 3,65 millones de casos y causado sobre 256.000 muertes.

El genoma del virus ha sido un foco del estudio intensivo desde entonces el brote comenzara para desarrollar usos diagnósticos, terapéuticos, y vaccíneos.

Ahora, un nuevo estudio publicado en el bioRxiv del servidor de la prueba preliminar denuncia a gran escala el análisis de los genomas SARS-CoV-2 y revela una Geo-distribución clónica y variaciones genéticas ricas.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula de VERO E6 (púrpura) que exhibe proyecciones de la célula y signos alargados del apoptosis, después de la infección con las partículas del virus SARS-COV-2 (festonear), que fueron aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula de VERO E6 (púrpura) que exhibe proyecciones de la célula y signos alargados del apoptosis, después de la infección con las partículas del virus SARS-COV-2 (festonear), que fueron aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

El coronavirus SARS-CoV-2 es un virus del ARN del positivo-sentido y una pieza de una sola fila envueltos de una familia grande nombrada el coronavirus, que se ha clasificado bajo tres grupos. Dos de ellos son responsables de infecciones en mamíferos), por ejemplo palo SARS-como coronavirus, coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio (MERS-CoV). Muchos estudios recientes han sugerido que SARS-CoV-2 ha divergido de palo SARS-como coronavirus.

La talla del genoma SARS-CoV2 es el kb aproximadamente 30, y su estructura genomic ha seguido las características de genes sabidos del coronavirus; el polyprotein ORF1ab también conocido como el replicase del polyprotein reviste más de 2 terceros de la talla total del genoma, proteínas estructurales, incluyendo la proteína del pico, la proteína de la membrana, la proteína de envolvente, y la proteína del nucleocapsid.

Caracterizar mutaciones virales puede ayudar a descubrir los mecanismos de la enfermedad, de la evasión inmune, y de la resistencia antivirus. Esto puede también ayudar a trazar la extensión del virus en diversos tipos.

Anterior, un estudio de 103 genomas mostró la presencia de dos tipos principales, tipos L y tipos S, con estes último siendo más cercanos a la deformación original. Otro estudio de 32 deformaciones de China, de Tailandia, y de los E.E.U.U. reveló diversidad genomic cada vez mayor en un cierto plazo.

¿Cómo el estudio fue hecho?

El actual estudio observaba sobre 3.000 deformaciones de SARS-CoV-2 para rastrear la acumulación de mutaciones en un cierto plazo. También analizaban los datos para buscar la presión selectiva, negativa y el positivo, para descubrir que los residuos se podrían utilizar para diseñar objetivos del tratamiento. El análisis genomic comparativo del SARS-CoV-2 fue utilizado para crear una base de datos para la investigación adicional.

Las series genéticas cerco los bancos de los datos de GISAID y de NCBI, usando solamente los genomas completos, a partir de 59 países. La fuente más frecuente era América, seguida por Inglaterra, Islandia, y China. Todas las deformaciones eran a partir de los primeros 3 meses del brote, la mayoría que estaba a partir de marzo.

La primera tarea era preparar un perfil de mutaciones no-sinónimas y encontrar su frecuencia relativa en cada población. Las mutaciones no-sinónimas entonces eran analizadas por separado.

¿Qué el estudio encontró?

Los investigadores encontraron que había sobre 700 mutaciones, cuyo casi dos tercios dieron lugar a un cambio en la serie de aminoácido de la proteína. El descanso estaba en las regiones intergénicoes. Había 39 mutaciones no-sinónimas con incidencia más de 0,06%, o por lo menos 20 de los genomas analizados.

Estas mutaciones fueron encontradas en 6 genes, a saber, polyprotein del replicase (ORF1ab), proteína del pico, glicoproteína de la membrana, fosfoproteína del nucleocapsid, ORF3, y ORF8. El número más importante de mutaciones no-sinónimas estaba en el gen de ORF1ab, que codifica 16 proteínas no-estructurales.

Entre éstos, NSP3, NSP12, y NSP2 tienen un número elevado de mutaciones, numerando 117, 61, y 61, respectivamente. Los despliegues del gen sí mismo sobre la mitad de las mutaciones frecuentes, con 22 mutaciones en la polimerasa de ARN, el helicase, la proteinasa, el endo-RNAase ARN-relacionados, exonuclease, y dominios de la transmembrana. Los desvíos de la réplica se deben corregir rápidamente y exacto, y NSP2 y NSP3 se requieren para que esto suceso.

Había diez mutaciones de los apuroses en los dominios hipervariables, encontró en una frecuencia de sobre 0,10. Una especialmente mutación frecuente era la mutación de D614G dentro del gen que codificaba la proteína del pico en el 44% de genomas. Otra mutación importante de los apuroses era el L84S en ORF8, en el 32%. Cuatro de ellos estaban en el gen de ORF1ab representado en el 11% al 17% de los genomas en cada caso.

Correspondencia de los geolocations

Solamente cerca de 100 del gran número de genomas analizados eran wildtype, sobre todo del origen chino. No obstante, los genomas del virus del mutante vinieron de todas partes de, siendo considerado en casi 3.000 deformaciones con genotipos diversos.

El número más elevado de mutaciones estaba en los E.E.U.U., con 316 mutaciones. Esto incluyó las mutaciones Nosotros-específicas del semifallo (que ocurren solamente una vez en una población), vistas en un cuarto de todas las mutaciones, mientras que las mutaciones chinas explicaron mitad de este número. Casi cada genoma americano tenía uno o más de siete mutaciones.

Las mutaciones del semifallo resultan de la única deformación que divergió de la deformación original como resultado de ambiental, del ordenador principal, y de factores seriales del pasaje, debido a las inexactitudes introducidas por la enzima reversa del transcriptase.

Entre los 59 países que contribuyeron a los genomas del mutante, 26 tenían mutaciones del semifallo. La mayor parte de los genomas tenían mutaciones múltiples.

Tres de estas mutaciones fueron encontrados en cada continente, a saber el G251V (en ORF3a), L84S (en ORF8), y S5932F (en ORF1ab), excepto África y Australia. Por otra parte, había 3 otros (F924F, L4715L (en orf1ab), y D614G (en pico) así como una variante intergénico que estaba presente en todos excepto deformaciones asiáticas.

Una vez más las mutaciones comunes fueron observadas en deformaciones argelinas y europeas, como en los genomas europeos y holandeses, que mostraron diez mutaciones periódicas. Los genomas africanos y australianos compartieron mutaciones en cuatro posiciones, y dos posiciones por los genomas asiáticos.

La variabilidad más importante fue considerada en Australia, Nueva Zelanda, y los E.E.U.U.

Rastreando mutaciones en un cierto plazo

Los investigadores vieron un índice constante de acumulación de mutaciones en un cierto plazo, pero las deformaciones cerco mostraron por último un pequeño aumento comparado al descanso. Por otra parte, más mutaciones aparecieron a finales de enero y a principios de abril. Las mutaciones con la frecuencia más alta fueron consideradas a finales de febrero por primera vez.

Trazado filogenético

Cuando las mutaciones fueron utilizadas para alinear las deformaciones virales filogenético, 3 clades eran distinguidos, con varias deformaciones estrechamente vinculadas que eran encontradas en los países diferentes. Esto se puede utilizar para determinar cómo y cuándo ocurrieron las transferencias virales, así como las rutas para la extensión. El árbol filogenético también muestra que el virus alcanzó los E.E.U.U. por tiempos múltiples de las rutas múltiples, con el primer genoma introducido siendo similar a la deformación que causó la segunda onda de casos en China.

Presión selectiva

Los investigadores encontraron que el gen de ORF1ab estaba conforme a la presión selectiva debido a la alta tasa de mutaciones. El gen de la proteína del pico también mostró el mismo fenómeno. En ambos casos, la selección de la purificación era evidente, según lo indicado por el análisis.

Había 8 sitios con la presión negativa de la selección y 3 con la presión positiva de la selección en el gen de ORF1ab. Con el gen del pico, había los sitios 7 y 1 bajo presión selectiva negativa y positiva.

El modelado muestra un único sitio negativo seleccionado en el dominio receptor-obligatorio, indicando una falta de presión selectiva fuerte sobre esta parte del genoma.

Analizar la variación del genoma en y entre especie

Los investigadores construyeron un cubeta-genoma de los casi 1.200 equipos de la proteína codificados en público - los 115 genomas disponibles en el Web site de NCBI. De éstos, 83 genomas pertenecieron al SARS-CoV-2.

Había 94 atados de proteínas, cuyo diez fueron compartidos entre el SARS-CoV-2 y tres otros coronaviruses beta - los SARS-CoV y dos el palo CoV.

¿Cómo son las mutaciones importantes?

Las mutaciones generan la variación en el genoma, permitiendo que los virus evadan defensas del ordenador principal y objetivos antivirus de la droga. El SARS-CoV-2 es relativamente lento transformarse, que puede hacerla más fácil desarrollar vacunas efectivas.

Las mutaciones en endosome-asociado-proteína-como el dominio de la proteína NSP2 pueden hacer el coronavirus nuevo más fácilmente transmisible que anterior virus epidémicos de este virus.

La frecuencia de la mutación periódica y no-sinónima en las proteínas no-estructurales NSP12 a NSP15 que sean esenciales para la corrección de los desvíos de la réplica del virus puede presentar dificultades en las vacunas que se convierten basadas en estos genes que sean objetivos potenciales.

En la mayoría de las situaciones, la variación genomic causa un aumento en la extensión viral y capacidad de causar la enfermedad, debido a la acumulación de mutaciones que aumenten la virulencia del virus. Las mutaciones del pico pueden presentar como cambios en patogenicidad, con las mutaciones de V367F, por ejemplo, causando la afinidad aumentada de la proteína con el receptor ACE2.

Por otra parte, el estudio de la variación genomic entre deformaciones permite el acontecimiento de la mutación en un cierto plazo y del lugar que se visualizará. Las conclusión actuales, por ejemplo, muestran que la distribución de los únicos polimorfismos del nucleótido (SNPs) no es al azar, pero dominan en esos genes que sean esenciales para el virus.

las mutaciones de Co-ocurrencia son también comunes. La mutación del fundador del `' que se presentó en los E.E.U.U. dio lugar a mutaciones múltiples del semifallo. Por otra parte, muchas mutaciones específicas se encuentran en las deformaciones que circulan en España, Italia, y los E.E.U.U., explicando la alta tasa de la extensión del rapid y la severidad de la enfermedad.

El sitio negativo de la selección en el dominio Mac1 en NSP3 no es esencial para la réplica del ARN sino se puede requerir para la evasión inmune. Podría también estar implicado en la réplica viral en presencia de una influencia del ordenador principal.

Los sitios negativo seleccionados podrían ser una resistencia aerodinámica en el funcionamiento viral, que indica su utilidad en droga o diseño vaccíneo, puesto que éstos son más probables ser conservados y por lo tanto persista sin cambiar.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, para no ser mirados como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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