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Les scientifiques gagnent l'analyse neuve dans les mécanismes pathologiques derrière les deux maladies neurodegenerative

Une équipe internationale aboutie par des scientifiques d'Emory a gagné l'analyse dans les mécanismes pathologiques derrière les deux maladies neurodegenerative de dévaster. Les scientifiques comparés la forme héritée la plus courante de la sclérose latérale amyotrophique et de la démence frontotemporal (ALS/FTD) avec un type spinocerebellar appelé 36 (SCA36) d'ataxie de la maladie plus rare.

Les deux maladies sont provoquées par des répétitions anormalement augmentées et de façon saisissante assimilées d'ADN. Cependant, les ALS progressent rapidement, type tuant des patients dans une année ou deux, alors que la progression de la maladie de SCA36 effectue plus lentement au cours des décennies.

Dans ALS/FTD il s'avère que les produits de protéine peuvent empoisonner des cellules dans le système nerveux. Si les produits assimilés de protéine existent dans SCA36 n'a pas été connu.

Quel Zachary McEachin, PhD et Gary Bassell, PhD du service d'Emory de la biologie cellulaire, avec une équipe des collaborateurs chez Emory, Mayo la Floride, et internationalement d'Espagne et du Japon, a découvert ont fourni un paradigme neuf pour penser à la façon dont des substances anormales de protéine sont formées.

En dépit des résultats cliniques disparates entre ces maladies, cette recherche a pu élargir l'avenue de la recherche vers des demandes de règlement génétiquement visées pour de telles maladies neurodegenerative relatives.

Leur étude, mardi publié dans le neurone, fournit un guide du charabia de types de protéine qui s'accumulent en cellules du cerveau dans les deux troubles, et qui devrait être réduit si le mode neuf de la demande de règlement fonctionne dans les tests cliniques.

Nous pensons à ces maladies en tant que doubles génétiques. Par ce, je veux dire qu'ils sont génétiquement assimilés, mais le neurodegeneration progresse différemment pour chaque maladie. Nous pouvons employer cette recherche pour comprendre chacun des troubles respectifs bien mieux -- et aidez si tout va bien les patients à améliorer leur qualité de vie en bas de la route avec de meilleures demandes de règlement. »

Zachary McEachin, boursier post-doctoral, le laboratoire de Bassell, les sciences de santé d'Emory

Des 16.000 personnes environ aux Etats-Unis ont ALS, une maladie neurodegenerative graduelle qui affecte des cellules nerveuses dans le cerveau et la moelle épinière. La forme héritée la plus courante d'ALS/FTD se produit parce qu'il y a une répétition anormalement augmentée de six ADN « lettres » coincées dans un gène c9orf72 appelé.

Une partie de la dégénérescence des neurones moteurs vient de la répétition augmentée étant transformée en protéines qui répètent deux acides aminés à plusieurs reprises. Elle est comme une presse typographique étant forcée d'estamper les pages entières de « GPGPGPGP », « GAGAGAGA »… » ou « PRPRPRPR » dans c9 ALS, ces protéines sont pensés pour accumuler les cellules du cerveau intérieures et pour les empoisonner.

Une conclusion saisissante est celle dans c9 ALS, là sont d'autres les variantes chimériques par exemple « GAGAGAGPGPGP » proposant ces protéines toxiques sont plus complexe qu'a précédemment pensé.

« Un objectif important dans le domaine a été de recenser et caractériser les types variés d'ensembles pathologiques qui accumulent des cerveaux d'hospitalisé en tant que « mauvais acteurs » ce neurodegeneration de cause, » Bassell dit.

« Ici nous recensons des différences principales dans ce procédé pour ces deux maladies neurologiques avec des résultats cliniques disparates. Je pense que c'est une commande des vitesses de paradigme pour la façon dont hétérogène ce procédé est aux ALS et aux remarques aux stratégies thérapeutiques possibles qui pourraient atténuer de mauvais acteurs multiples simultanément. »

Les deux maladies (c9 forme des ALS et du SCA36) les deux ont anormalement augmenté 6 répétitions génétiques de lettre, mais les lettres qui sont répétées sont différentes. McEachin pouvait prouver que les produits absurdes de protéine de l'ensemble augmenté de répétitions en cellules des patients de c9 ALS mais ne font pas dans SCA36. Il dit qu'il était étonnant parce que les protéines ont été prévues pour être assimilées dans les deux maladies.

La « étude des différences dans les protéines anormales donne l'analyse dans les deux maladies, » McEachin dit.

SCA36, un de plusieurs types de SCA, est une condition caractérisée par des problèmes graduels avec le mouvement qui commence type dans le mi-âge adulte. Ils développent également des tics de perte auditive et de muscle au fil du temps, y compris détruire la capacité de déménager leur langue. Leurs pattes, avant-bras et mains s'atrophient pendant que la condition empire.

La mutation pour SCA36 a été découverte autour de la même heure que la forme c9 d'ALS/FTD en 2011. La découverte d'ALS/FTD a depuis formé la base pour des études innombrables impliquant ces ensembles toxiques de protéine en tant que gestionnaires de contribution de la maladie dans ALS et démence frontotemporal (FTD).

« La superposition génétique a été connue, toutefois le régime limitant l'opération en étudiant SCA36 a été la disponibilité des échantillons patients, » dit McEachin.

Il s'est déplacé en Espagne et au Japon où il y a des pedigrees connus des patients SCA36 pour apprendre plus au sujet du trouble. Pour obtenir les échantillons SCA36 patients, les auteurs ont atteint à l'extérieur aux neurologues Maria-Jésus Sobrido, les arias de DM et de Manuel, la DM à l'hôpital Clínico Universitario dans Saint-Jacques-de-Compostelle, l'Espagne, et le neurologue Koji Abe, DM d'université d'Okayama au Japon.

La clinique des ALS d'université d'Emory, dirigée par la glace Jonathan, DM, un collaborateur proche sur cette étude, est la plus grande dans les sud-est et curated une partie essentielle biorepository des biospecimens de C9orf72 ALS et de FTD, y compris ceux utilisés dans cette étude.

« L'étude n'aurait pas été possible sans intérêt de ces cliniciens et bonne volonté de leurs patients de participer, » McEachin dit. « Nous sommes vraiment reconnaissants pour leur collaboration car cette étude n'aurait pas été possible autrement. »

Les auteurs ont également travaillé en collaboration avec Léonard Petrucelli, PhD, et Tania Gendron, PhD chez la Mayo Clinic Jacksonville, qui a développé les anticorps spécialisés pour analyser les produits absurdes de protéine. Wilfried Rossoll, PhD maintenant chez la Mayo Clinic, ancien chez Emory, était également un collaborateur.

Dans un papier indépendant relâché le même jour dans des états de cellules, ceux-ci trouvant ont été encore supportés par les observations assimilées dans un modèle nouveau de souris de SCA36 produit par Léonard Petrucelli, Wilfried Rossoll et collègues chez Mayo. McEachin et Bassell étaient également des co-auteurs sur ce manuscrit.

Une technologie neuve pour traiter les maladies avec des répétitions augmentées d'ADN - comprenant la maladie de Huntington et la dystrophie myotonique, ainsi que quelques formes des ALS et du SCA -- apparaît. « Les oligonucléotides antisens » peuvent être livrés au système nerveux et arrêter la production des protéines toxiques. La clinique d'Emory ALS participe à certains des tests cliniques d'ASO.

« Nous pensons que notre analyse guidera la future recherche dans des demandes de règlement potentielles, par exemple, en développant les médicaments qui peuvent mieux viser ces molécules totalisation-sujettes relatives, » Bassell dit.

Source:
Journal reference:

McEachin, Z.T., et al. (2020) Chimeric Peptide Species Contribute to Divergent Dipeptide Repeat Pathology in c9ALS/FTD and SCA36. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.04.011.