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Gli scienziati guadagnano la nuova comprensione nei meccanismi patologici dietro due malattie neurodegenerative

Un gruppo internazionale piombo dagli scienziati di Emory ha guadagnato la comprensione nei meccanismi patologici dietro due malattie neurodegenerative di devastazione. Gli scienziati hanno confrontato più il modulo ereditato terreno comunale della sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporal (ALS/FTD) con una malattia più rara ha chiamato il tipo spinocerebellar 36 (SCA36) di atassia.

Entrambe le malattie sono causate tramite le ripetizioni anormalmente ampliate ed in maniera sconvolgente simili del DNA. Tuttavia, il ALS progredisce rapidamente, tipicamente uccidendo i pazienti all'interno di un anno o di due, mentre la progressione di malattia di SCA36 continua più lentamente nel corso delle decadi.

In ALS/FTD sembra che i prodotti della proteina possano avvelenare le celle nel sistema nervoso. Se i simili prodotti della proteina esistono in SCA36 non è stato conosciuto.

Che Zachary McEachin, PhD e Gary Bassell, PhD dal dipartimento di Emory di biologia cellulare, con un gruppo dei collaboratori a Emory, a Mayo Florida ed internazionalmente dalla Spagna e dal Giappone, ha scoperto hanno fornito un nuovo paradigma per pensare a come le specie aberranti della proteina sono formate.

Malgrado i risultati clinici disparati fra queste malattie, questa ricerca ha potuto estendere il viale della ricerca verso i trattamenti geneticamente mirati a per tali malattie neurodegenerative relative.

Il loro studio, pubblicato martedì in neurone, fornisce una guida ai tipi di linguaggi verbosi della proteina che si accumulano in cellule cerebrali in entrambi i disordini e che dovrebbero essere diminuiti se il nuovo modo di trattamento sta funzionando nei test clinici.

Stiamo pensando a queste malattie come Doppelgänger genetici. Dal quel, significo che sono geneticamente simili, ma il neurodegeneration progredisce diversamente per ogni malattia. Possiamo usare questa ricerca per capire molto meglio ciascuno di rispettivi disordini -- ed eventualmente aiuti i pazienti a migliorare la loro qualità di vita giù la strada con i migliori trattamenti.„

Zachary McEachin, collega postdottorale, il laboratorio di Bassell, scienze di salubrità di Emory

16,000 persone stimate negli Stati Uniti hanno ALS, una malattia neurodegenerative progressiva che pregiudica le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale. Più il modulo ereditato terreno comunale di ALS/FTD accade perché c'è una ripetizione anormalmente ampliata di sei DNA “lettere„ ha conficcato un gene chiamato c9orf72.

Alcuna della degenerazione dei motoneuroni viene dalla ripetizione ampliata che è trasformata le proteine che ripetono ripetutamente due amminoacidi. Sono come un torchio tipografico che è costretto a stampare le intere pagine “di GPGPGPGP„, “GAGAGAGA„…„ o “PRPRPRPR„ nel ALS c9, quelle proteine sono pensati per sviluppare le cellule cerebrali interne e per avvelenarli.

Un'individuazione notevole è quella nel ALS c9, là è altre varianti chimeriche per esempio “GAGAGAGPGPGP„ che suggeriscono queste proteine tossiche è più complessa di precedentemente ha pensato.

“Uno scopo importante nel campo è stato di identificare e caratterizzare i vari tipi di cumuli patologici che accumulano i cervelli del ricoverato come “cattivi attori„ quel neurodegeneration di causa,„ Bassell dice.

“Qui identifichiamo le differenze fondamentali in questo trattamento per queste due malattie neurologiche con i risultati clinici disparati. Penso che questo sia uno spostamento di paradigma per quanto eterogeneo questo trattamento è nel ALS e nei punti alle strategie terapeutiche possibili che potrebbero attenuare simultaneamente i cattivi attori multipli.„

Le due malattie (c9 modulo di ALS e di SCA36) entrambi hanno ampliato anormalmente 6 ripetizioni genetiche della lettera, ma le lettere che stanno ripetende sono differenti. McEachin poteva indicare che i prodotti assurdi della proteina dal cumulo ampliato di ripetizioni in celle dei pazienti di ALS c9 ma non fanno in SCA36. Dice che era sorprendente perché le proteine sono state prevedute per essere simili nelle due malattie.

“Studiare le differenze nelle proteine aberranti dà la comprensione in entrambe le malattie,„ McEachin dice.

SCA36, uno di parecchi tipi di SCA, è una circostanza caratterizzata dai problemi progressivi con movimento che comincia tipicamente nell'mezzo età adulta. Egualmente sviluppano col passare del tempo gli strappi del muscolo e di perdita dell'udito, compreso la perdita della capacità di muovere la loro linguetta. I loro cosciotti, avambraccia e mani atrofizzano mentre la circostanza peggiora.

La mutazione per SCA36 è stata scoperta intorno allo stesso tempo come il modulo c9 di ALS/FTD nel 2011. La scoperta di ALS/FTD da allora ha costituito la base per gli studi innumerevoli che implicano questi cumuli tossici della proteina come driver di contributo della malattia nel ALS e nella demenza frontotemporal (FTD).

“La sovrapposizione genetica è stata conosciuta, comunque la tariffa che limita il punto nello studio dello SCA36 è stata la disponibilità dei campioni pazienti,„ dice McEachin.

Ha viaggiato in Spagna e nel Giappone in cui ci sono pedigree conosciuti dei pazienti SCA36 per imparare più circa il disordine. Per ottenere i campioni pazienti SCA36, gli autori hanno raggiunto fuori ai neurologi Maria-Gesù Sobrido, MD e arie di Manuel, MD all'ospedale Clínico Universitario in Santiago di Compostela, la Spagna e neurologo Koji Abe, MD dell'università di Okayama nel Giappone.

La clinica del ALS dell'università di Emory, diretta dal vetro Jonathan, MD, un collaboratore vicino su questo studio, è il più grande nel sud-est e curated una sostanza biorepository dei biospecimens di ALS C9orf72 e di FTD, compreso quelli utilizzati in questo studio.

“Lo studio non sarebbe stato possibile senza l'interesse di questi clinici e volontà dei loro pazienti di partecipare,„ McEachin dice. “Siamo vero riconoscenti per la loro collaborazione poichè questo studio non sarebbe stato altrimenti possibile.„

Gli autori egualmente hanno lavorato in collaborazione con Leonard Petrucelli, PhD e Tania Gendron, PhD alla clinica Jacksonville di Mayo, che ha sviluppato gli anticorpi specializzati per analizzare i prodotti assurdi della proteina. Wilfried Rossoll, PhD ora alla clinica di Mayo, precedentemente a Emory, era egualmente un collaboratore.

In un documento separato rilasciato lo stesso giorno nei rapporti delle cellule, questi che trovano più ulteriormente sono stati supportati tramite le simili osservazioni in un modello novello del mouse di SCA36 generato da Leonard Petrucelli, da Wilfried Rossoll e dai colleghi a Mayo. McEachin e Bassell erano egualmente co-author su questo manoscritto.

Una nuova tecnologia per il trattamento delle malattie con le ripetizioni ampliate del DNA - compreso la malattia e la malattia di Steinert di Huntington come pure certi moduli di ALS e di SCA -- sta emergendo. “Gli oligonucleotidi antisenso„ possono essere consegnati al sistema nervoso ed interrompere la produzione delle proteine tossiche. La clinica di ALS di Emory sta partecipando ad alcuni dei test clinici di ASO.

“Pensiamo che la nostra analisi guidi la ricerca futura sui trattamenti potenziali, per esempio, sviluppando le droghe che possono mirare il più bene a queste molecole aggregazione-inclini relative,„ Bassell dice.

Source:
Journal reference:

McEachin, Z.T., et al. (2020) Chimeric Peptide Species Contribute to Divergent Dipeptide Repeat Pathology in c9ALS/FTD and SCA36. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.04.011.