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Os cientistas ganham a introspecção nova nos mecanismos patológicos atrás de duas doenças neurodegenerative

Uma equipe internacional conduzida por cientistas de Emory ganhou a introspecção nos mecanismos patológicos atrás de duas doenças neurodegenerative da devastaçã0. Os cientistas compararam mais o formulário herdado terra comum da esclerose de lateral amyotrophic e a demência frontotemporal (ALS/FTD) com uma doença mais rara chamou o tipo spinocerebellar 36 da ataxia (SCA36).

Ambas as doenças são causadas por repetições anormalmente expandidas e impressionante similares do ADN. Contudo, o ALS progride rapidamente, tipicamente matando pacientes dentro de um ano ou de dois, quando a progressão da doença de SCA36 continuar mais lentamente no curso das décadas.

Em ALS/FTD parece que os produtos da proteína podem envenenar pilhas no sistema nervoso. Se os produtos similares da proteína existem em SCA36 não foi sabido.

Que Zachary McEachin, PhD e Gary Bassell, PhD do departamento de Emory de biologia celular, junto com uma equipe dos colaboradores em Emory, em Mayo Florida, e internacional da Espanha e do Japão, descobriu forneceram um paradigma novo pensando sobre como as espécies aberrantes da proteína são formadas.

Apesar dos resultados clínicos díspares entre estas doenças, esta pesquisa podia alargar a avenida da pesquisa para tratamentos genetically visados para tais doenças neurodegenerative relacionadas.

Seu estudo, publicado terça-feira no neurônio, fornece um guia aos tipos de algaravia da proteína que se acumulam nos neurónios em ambas as desordens, e que devem ser reduzidos se o modo novo de tratamento está trabalhando nos ensaios clínicos.

Nós estamos pensando destas doenças como doppelgängers genéticos. Pelo esse, eu significo que são genetically similares, mas o neurodegeneration progride diferentemente para cada doença. Nós podemos usar esta pesquisa para compreender muito melhor cada um das desordens respectivas -- e ajude esperançosamente pacientes a melhorar sua qualidade de vida abaixo da estrada com melhores tratamentos.”

Zachary McEachin, companheiro pos-doctoral, o laboratório de Bassell, ciências da saúde de Emory

Uns 16.000 povos calculado nos Estados Unidos estão com ALS, uma doença neurodegenerative progressiva que afecte pilhas de nervo no cérebro e na medula espinal. Mais o formulário herdado terra comum de ALS/FTD ocorre porque há uma repetição anormalmente expandida de seis ADN “letras” coladas em um gene chamado c9orf72.

Alguma da degeneração dos neurônios de motor vem da repetição expandida que está sendo feita nas proteínas que repetem dois ácidos aminados repetidamente. É como uma máquina impressora que está sendo forçada para imprimir páginas inteiras de “GPGPGPGP”, “GAGAGAGA”…” ou “PRPRPRPR” em ALS c9, aquelas proteínas são pensados para acumular neurónios internos e para envenená-los.

Encontrar impressionante está aquele em ALS c9, lá é outro as variações quiméricoas por exemplo “GAGAGAGPGPGP” que sugerem estas proteínas tóxicas é mais complexo do que pensou previamente.

“Um objetivo principal no campo foi identificar e caracterizar os vários tipos de agregados patológicos que acumulam dentro - cérebros pacientes como “actores ruins” esse neurodegeneration da causa,” Bassell diz.

“Aqui nós identificamos diferenças fundamentais neste processo para estas duas doenças neurológicas com resultados clínicos díspares. Eu penso que esta é uma SHIFT do paradigma para como heterogêneo este processo está no ALS e nos pontos às estratégias terapêuticas possíveis que puderam abrandar actores ruins múltiplos simultaneamente.”

As duas doenças (c9 formulário do ALS e do SCA36) ambos expandiram anormalmente 6 repetições genéticas da letra, mas as letras que estão sendo repetidas são diferentes. McEachin podia mostrar que os produtos sem-sentido da proteína do agregado expandido das repetições nas pilhas dos pacientes do ALS c9 mas não fazem em SCA36. Diz que era surpreendente porque as proteínas foram previstas para ser similares nas duas doenças.

“Estudar as diferenças nas proteínas aberrantes dá a introspecção em ambas as doenças,” McEachin diz.

SCA36, um de diversos tipos de ESCUMALHAS, é uma circunstância caracterizada por problemas progressivos com movimento que começa tipicamente na meados de-idade adulta. Igualmente desenvolvem a perda da audição e o músculo contrai-se ao longo do tempo, incluindo perdendo a capacidade para mover sua língua. Seus pés, antebraço e mãos atrofiam enquanto a circunstância se agrava.

A mutação para SCA36 foi descoberta em torno de mesma hora que o formulário c9 de ALS/FTD em 2011. A descoberta de ALS/FTD tem formado desde a base para os estudos inumeráveis que implicam estes agregados tóxicos da proteína como motoristas de contribuição da doença em ALS e na demência frontotemporal (FTD).

“A sobreposição genética foi sabida, porém a taxa que limita a etapa em estudar SCA36 foi a disponibilidade de amostras pacientes,” diz McEachin.

Viajou à Espanha e ao Japão onde há umas pedigrees conhecidas dos pacientes SCA36 para aprender mais sobre a desordem. Para obter as amostras SCA36 pacientes, os autores alcançaram para fora aos Maria-Jesus Sobrido dos neurologistas, as árias da DM e do Manuel, a DM no hospital Clínico Universitario em Santiago de Compostela, a Espanha, e o neurologista Koji Abe, DM da universidade de Okayama em Japão.

A clínica do ALS de universidade de Emory, dirigida pelo vidro de Jonathan, DM, um colaborador próximo neste estudo, é a maior no sudeste e curated um substancial biorepository de biospecimens do ALS C9orf72 e do FTD, incluindo aqueles usados neste estudo.

“O estudo não seria possível sem o interesse destes clínicos e vontade de seus pacientes de participar,” McEachin diz. “Nós somos verdadeiramente gratos para sua colaboração porque este estudo não seria possível de outra maneira.”

Os autores igualmente trabalharam em colaboração com Leonard Petrucelli, PhD, e Tania Gendron, PhD na clínica Jacksonville de Mayo, que desenvolveu anticorpos especializados para analisar os produtos sem-sentido da proteína. Wilfried Rossoll, PhD agora na clínica de Mayo, anteriormente em Emory, era igualmente um colaborador.

Em um papel separado liberado o mesmo dia em relatórios da pilha, estes que encontram foram apoiados mais por observações similares em um modelo novo do rato de SCA36 gerado por Leonard Petrucelli, por Wilfried Rossoll e por colegas em Mayo. McEachin e Bassell eram igualmente co-autores neste manuscrito.

Uma nova tecnologia para tratar doenças com as repetições expandidas do ADN - incluindo a doença e a distrofia myotonic de Huntington, assim como alguns formulários do ALS e das ESCUMALHAS -- está emergindo. “Os oligonucleotides antisentido” podem ser entregados ao sistema nervoso e fechar a produção das proteínas tóxicas. A clínica do ALS de Emory está participando em alguns dos ensaios clínicos de ASO.

“Nós pensamos que nossa análise guiará a pesquisa futura em tratamentos potenciais, por exemplo, desenvolvendo as drogas que podem melhor visar estas moléculas agregação-propensas relacionadas,” Bassell diz.

Source:
Journal reference:

McEachin, Z.T., et al. (2020) Chimeric Peptide Species Contribute to Divergent Dipeptide Repeat Pathology in c9ALS/FTD and SCA36. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.04.011.