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Los científicos ganan nuevo discernimiento en los mecanismos patológicos detrás de dos enfermedades neurodegenerative

Las personas internacionales llevadas por los científicos de Emory han ganado discernimiento en los mecanismos patológicos detrás de dos enfermedades neurodegenerative de la devastación. Los científicos compararon más la forma heredada campo común de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal (ALS/FTD) con una enfermedad más rara llamó el tipo espinocerebeloso 36 (SCA36) de la ataxia.

Ambas enfermedades son causadas por repeticiones anormalmente desplegadas y llamativo similares de la DNA. Sin embargo, el ALS progresa rápidamente, típicamente matando a pacientes dentro de un año o de dos, mientras que la progresión de la enfermedad de SCA36 procede más despacio a lo largo de décadas.

En ALS/FTD aparece que los productos de la proteína pueden envenenar las células en el sistema nervioso. Si los productos similares de la proteína existen en SCA36 no era sabido.

Qué Zacarias McEachin, doctorado y Gary Bassell, doctorado del departamento de la biología celular de Emory, junto con personas de colaboradores en Emory, Mayo la Florida, e internacionalmente de España y de Japón, descubrió han ofrecido un nuevo paradigma para pensar en cómo se forman las especies aberrantes de la proteína.

A pesar de los resultados clínicos dispares entre estas enfermedades, esta investigación podía ensanchar la avenida de la investigación hacia los tratamientos genético apuntados para tales enfermedades neurodegenerative relacionadas.

Su estudio, publicado martes en neurona, ofrece una guía a los tipos de guirigay de la proteína que se acumulan en neuronas en ambos desordenes, y que deben ser reducidos si la nueva manera del tratamiento está trabajando en juicios clínicas.

Estamos pensando en estas enfermedades como doppelgängers genéticos. Por ese, significo que son genético similares, pero el neurodegeneration progresa diferentemente para cada enfermedad. Podemos utilizar esta investigación para entender cada uno de los desordenes respectivos mucho mejor -- y esperanzadamente ayude a los pacientes a perfeccionar su calidad de vida abajo del camino con mejores tratamientos.”

Zacarias McEachin, becario postdoctoral, el laboratorio de Bassell, ciencias de la salud de Emory

Las 16.000 personas estimada en los Estados Unidos tienen ALS, una enfermedad neurodegenerative progresiva que afecte a las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. La forma heredada campo común de ALS/FTD ocurre más porque hay una repetición anormalmente desplegada de seis DNAs “cartas” adheridas en un gen llamado c9orf72.

Algo de la degeneración de las neuronas de motor viene de la repetición desplegada que es hecha en las proteínas que relanzan dos aminoácidos repetidamente. Es como una prensa que es forzada para imprimir las paginaciones enteras de “GPGPGPGP”, “GAGAGAGA”…” o “PRPRPRPR” en ALS c9, esas proteínas se piensan para aumentar a las neuronas interiores y para envenenarlas.

El encontrar llamativo está ése en ALS c9, allí es otros las variantes quiméricas e.g. “GAGAGAGPGPGP” que sugieren estas proteínas tóxicas es más complejo que pensó previamente.

“Una meta importante en el campo ha sido determinar y caracterizar los diversos tipos de agregados patológicos que acumulan cerebros el hospitalizado como “actores malos” ese neurodegeneration de la causa,” Bassell dice.

“Aquí determinamos diferencias fundamentales en este proceso para estas dos enfermedades neurológicas con resultados clínicos dispares. Pienso que esto es un movimiento del paradigma para cómo es heterogéneo este proceso está en el ALS y los puntos a las estrategias terapéuticas posibles que pudieron atenuar a actores malos múltiples simultáneamente.”

Las dos enfermedades (c9 forma del ALS y de SCA36) ambas han desplegado anormalmente 6 repeticiones genéticas de la carta, pero las cartas se están relanzando que son diferentes. McEachin podía mostrar que los productos absurdos de la proteína del agregado desplegado de las repeticiones en las células de los pacientes del ALS c9 pero no lo hacen en SCA36. Él dice que era asombrosamente porque las proteínas fueron predichas para ser similares en las dos enfermedades.

“Estudiar las diferencias en las proteínas aberrantes da discernimiento en ambas enfermedades,” McEachin dice.

SCA36, uno de varios tipos de SCA, es una condición caracterizada por problemas progresivos con el movimiento que comienza típicamente en mediados de-edad adulta. También desarrollan contracciones nerviosas de la pérdida y del músculo de oído en un cierto plazo, incluyendo perder la capacidad de moverse la lengüeta. Sus tramos, antebrazos y manos atrofían mientras que la condición empeora.

La mutación para SCA36 fue descubierta alrededor de la misma hora que la forma c9 de ALS/FTD en 2011. El descubrimiento de ALS/FTD ha formado desde entonces la base para los estudios innumerables que implicaban estos agregados tóxicos de la proteína como impulsores que contribuían de la enfermedad en ALS y la demencia frontotemporal (FTD).

“El recubrimiento genético era sabido, no obstante el régimen que limitaba paso en estudiar SCA36 ha sido la disponibilidad de muestras pacientes,” dice a McEachin.

Él viajó a España y a Japón donde hay pedigríes sabidos de los pacientes SCA36 para aprender más sobre el desorden. Para obtener las muestras pacientes SCA36, los autores alcanzaron fuera a los neurólogos Maria-Jesús Sobrido, Doctor en Medicina y las arias de Manuel, Doctor en Medicina en el hospital Clínico Universitario en Santiago de Compostela, España, y neurólogo Koji Abe, Doctor en Medicina de la universidad de Okayama en Japón.

La clínica del ALS de la universidad de Emory, dirigida por el cristal de Jonatán, el Doctor en Medicina, colaborador cercano en este estudio, es la más grande del sureste y curated un substancial biorepository de biospecimens del ALS C9orf72 y de FTD, incluyendo ésos usados en este estudio.

“El estudio no habría sido posible sin el interés de estos clínicos y buena voluntad de sus pacientes de participar,” McEachin dice. “Somos verdad agradecidos para su colaboración pues este estudio no habría sido posible de otra manera.”

Los autores también trabajaron en colaboración con Leonard Petrucelli, doctorado, y Tania Gendron, doctorado en la clínica Jacksonville de Mayo, que desarrolló los anticuerpos especializados para analizar los productos absurdos de la proteína. Wilfried Rossoll, doctorado ahora en la clínica de Mayo, antes en Emory, era también un colaborador.

En un papel separado liberado el mismo día en partes de la célula, éstos que encontraban fueron soportados más a fondo por observaciones similares en un modelo nuevo del ratón de SCA36 generado por Leonard Petrucelli, Wilfried Rossoll y los colegas en Mayo. McEachin y Bassell eran también co-autores en este manuscrito.

Una nueva tecnología para tratar enfermedades con repeticiones desplegadas de la DNA - incluyendo la enfermedad y la distrofia myotonic de Huntington, así como algunas formas del ALS y de SCA -- está emergiendo. Los “oligonucleótidos antisentido” pueden ser entregados al sistema nervioso y cerrar la producción de las proteínas tóxicas. La clínica del ALS de Emory está participando en algunas de las juicios clínicas de ASO.

“Pensamos que nuestro análisis conducirá la investigación futura en tratamientos potenciales, por ejemplo, desarrollando las drogas que pueden apuntar mejor estas moléculas agregación-propensas relacionadas,” Bassell dice.

Source:
Journal reference:

McEachin, Z.T., et al. (2020) Chimeric Peptide Species Contribute to Divergent Dipeptide Repeat Pathology in c9ALS/FTD and SCA36. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.04.011.