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Le rôle des systèmes de Microphysiological pour l'oncologie et la recherche de cellule souche

Thought LeadersNancy Allbritton Professor of Biomedical Engineering Univeristy of North Carolina

Dans cette entrevue, M. Nancy Allbritton du laboratoire d'Allbritton parle à Nouvelles-Médical et aux sciences de la vie au sujet de la technologie révolutionnaire et aux techniques pour l'application des technologies neuves pour l'oncologie et la recherche de cellule souche.

M. Nancy Allbritton fournit l'analyse dans l'organe-sur-un-frite et la capacité qu'elle doit surveiller et régler l'environnement au cellulaire et au niveau du tissu est l'une des demandes les plus prometteuses de systèmes microengineered. M. Allbritton lui présentera la recherche et les découvertes chez Pittcon 2020 Chicago.

Quels sont les systèmes microphysiological (organe-sur-frites) et pourquoi sont-ils être de plus en plus importants en biologie et médicament ?

Les systèmes de Microphysical recherchent à reproduire le plus petit élément fonctionnel d'un organe. Pour l'intestin-sur-un-frite, ce pourrait être de grandes ou petites cryptes intestinales. Pour un coeur, ce peut être une partie de muscle contractile. Pour le foie, ce peut être un lobule de foie ou un groupe de lobules. C'est un groupe de cellules interconnectées de sorte qu'elles ne se comportent pas simplement comme cellule ou juste petit boîtier, mais elles ont commencé à montrer le comportement et le fonctionnement évolués.

Je pense qu'une des raisons les systèmes que microphysical deviennent de plus en plus importants est que nous avons eu beaucoup de découvertes dans la technologie de cellule souche. La capacité d'élever les cellules souche humaines de différents organes est maintenant présente, ainsi que la capacité pour produire un tissu des types différenciés de cellules des cellules souche primaires ou des cellules d'organe-détail des cellules souche pluripotent induites.

En ce moment, c'est le moment parfait pour cette technologie, parce que nous avons toutes les innovations de activation de méthodes de microfabrication et de biologie de cellule souche venant ensemble. Des autres organe-sur-frites de raison deviennent importantes est la capacité d'élever le tissu humain. Il est très difficile de faire des expériences sur la population humaine et d'obtenir une bonne représentation de la population, l'un ou l'autre parce que les gens n'offrent pas ou parce qu'il n'y a pas juste assez de gens dans ce groupe particulier de personnes. Avec la frite, vous pouvez commencer à échantillonner la variation de la taille de la population de tissu. Les organes sur des frites peuvent également être une meilleure voie de vérifier des médicaments. Plutôt que les cellules de contrôle dans une assiette, qui sont habituellement des cellules tumorales et très anormales dans leur accroissement et d'autres caractéristiques, des organe-sur-frites construites des cellules humaines normales peuvent être employées pour obtenir une représentation plus précise de la façon dont les médicaments affecteront des êtres humains. Supplémentaire, elles peuvent surpasser des expériences murines de plusieurs manières puisque les êtres humains ne sont pas des souris de simplement 70 kilogrammes.

Nous avons pu corriger des souris de toutes sortes de maladies, mais beaucoup de ce travail n'a pas traduit aux êtres humains. Ainsi, alors que c'était une bonne technologie examinante, beaucoup de médicaments qui étaient tout à fait toxiques aux êtres humains, et puis sont devenus beaucoup de médicaments qui peuvent avoir bien fonctionné chez l'homme, mais étaient toxiques aux souris obtiennent bloqués.

Crédit d'image : Shutterstock/royaltystockphoto.com

Les dispositifs de Microphysiologic devraient maximiser le nombre de médicaments de bon qui pourraient fonctionner bien chez l'homme. Vous pouvez si tout va bien également obtenir l'information de valeur supérieure et produire un pipeline bien meilleur de médicament. Je pense que faisant l'examen critique de haut-débit sur des sous-unités d'organe sur les dispositifs microfabricated peut compléter le dépistage des drogues chez l'homme. L'idée est que vous pouvez pouvoir réduire des coûts de plusieurs voies ;

  1. réduction du nombre d'études des animaux
  2. retirant les médicaments inutiles du pipeline plus tôt (les mauvais médicaments échouent plus tôt dans le pipeline)
  3. réduisant à un minimum le point dont les études humaines sont nécessaires

Je crois que vous pouvez également commencer à développer les modèles humains de la maladie. Vous pouvez produire des modèles de souris de la maladie humaine, mais ils récapitulent presque jamais complet la maladie humaine. Même lorsque c'est une mutation génétique simple, les souris peuvent souvent être asymptomatiques ou présentes avec différents sympt40mes et résultats à cette mutation. Avec l'organe-sur-un-frite, vous pouvez avoir le tissu humain de fonctionnement qui imite plusieurs des sympt40mes des maladies humaines. Plus excitant, on peut commencer à mettre, par exemple, une intestin-sur-frite ajoutée au microbiome humain d'intestin ou aux flores d'intestin et à commencer à comprendre comment le tissu et le microbiota interactifs.

C'est important parce que notre flore d'intestin est très différente de celle d'une souris et d'autres organismes modèles. Nous savons maintenant que les microbes intestinaux ont un choc physiologique énorme dans tout notre fuselage comprenant le métabolisme et le mentation, notre comportement alimentant, et ce sont des aspects du comportement humain ou de la physiologie qui ne peuvent pas être récapitulés en modèle animal ou cellules dans une assiette.

Éventuellement, nous pourrons câbler les organes humains ensemble en tant que systèmes humains d'organe-sur-frite. Par exemple, la nourriture est ajoutée au modèle d'intestin et absorbé, les éléments nutritifs se déplacent au foie, le foie métabolise les composés absorbés les envoyant à l'extérieur au fuselage dans son ensemble comprenant le cerveau et le coeur. Les organes doivent être attachés ensemble pour voir le plein effet dans lequel le comportement ou le fonctionnement d'un organe influence d'autres organes branchés. Cela ne remontera jamais un être humain entièrement de fonctionnement, mais je pense que l'attente est qu'elle peut finir être en hausse beaucoup plus précise et, par certains côtés, meilleur marché que des souris ou autre les systèmes mammifères de modèle.

Les systèmes d'organe-sur-un-frite nous aideront à comprendre la biologie fondamentale et la physiologie fondamentale de l'être humain.

Pourquoi est-ce que des méthodes de génie industriel neuves sont nécessaires pour les systèmes microphysiological ?

Les dispositifs de Microphysiologic dépendent de beaucoup d'inducteurs de chimie pour leur avancement comprenant organique synthétique, le polymère et la chimie analytique. Nous avons besoin de modifications plus synthétiques pour supporter des cellules et des tissus comprenant les polymères secs et les matériaux d'échafaudage qui supporteront, directs et pour former ces systèmes d'organe. En ce moment, les modifications d'utilisation de gens souvent ont dérivé des matériaux biologiques indigènes, comme le collagène ou le matrigel, qui sont chers et pas entièrement définis. Les pharmaciens de polymère et les pharmaciens synthétiques travaillent dur pour développer les matériaux et les modifications nouveaux tandis que les pharmaciens analytiques, ainsi que les techniciens, développent des matériaux et des méthodes pour la fabrication de microdevice, les améliorations de détecteur, et d'autres innovations dispositif dispositif.

Les systèmes de Microphysiologic auront besoin clairement d'un choix de détecteurs encastrés et externes pour surveiller leur santé et bien-être ainsi qu'attributs pathophysiologiques. Ils auront besoin (et souvent miniaturisé) des détecteurs encastrés robustes et fiables pour la consommation de l'oxygène, de la concentration en glucose, de la production2 de Co, du pH, et d'autres attributs de produit chimique et d'examen médical. D'une manière primordiale les détecteurs ne devraient pas perturber le système. Ces détecteurs exigeront vraisemblablement de l'instrumentation externe ou des méthodes de dépistage de surveiller les détecteurs encastrés, par exemple, identification RF ou lectures optiques.

Pour concevoir et chimie, ceux-ci vont être des endroits énormes où on peuvent contribuer à faire avancer l'inducteur. Pour concevoir, particulièrement, des voies se développantes il peut parler entre eux sera important d'effectuer les systèmes intégrés qui sont efficaces, le coût bas, manufacturable, shippable, indépendant, et. C'est un endroit où concevoir et chimie doivent fonctionner ensemble dans une approche d'équipe pour faire avancer l'inducteur. Il va prendre les deux disciplines pour avancer réellement l'inducteur.

Qu'est-ce que c'est technologie microfabricated et comment peut être employé pour surmonter ces éditions ?

La technologie de Microfabricated se rapporte à des dispositifs développés avec les configurations de taille d'un micron. Les cellules ont des diamètres sur l'ordre de 10 microns et beaucoup de sous-unités d'organe enjambent des centaines de microns de sorte que des caractéristiques architecturales de taille d'un micron soient exigées pour récapituler des fonctionnalités clé. Par exemple, les grandes cryptes intestinales (la sous-unité physiologique principale du gros intestin) est approximativement 400 microns de longueur et de 100 microns de large avec la cellule souche placent enjamber des dizaines de microns. Ainsi, les méthodes de microfabrication sont parfaites pour reconstruire plusieurs des caractéristiques architecturales principales du gros intestin.

Quand il s'agit de reconstruire les caractéristiques architecturales telles que l'intestin de lare, les méthodes de microfabrication sont parfaites pour ceci. Crédit d'image : Shutterstock/nobeastsofierece

Comment les plates-formes microfabricated utilisées dans votre laboratoire ont-elles été développées ?

Nous faisons l'intestin-sur-un-frite, qui est en grande partie le gros intestin et a plusieurs plates-formes de complexité variable. Le plus simple est les couches unitaires épithéliales intestinales humaines qui ont une cheminée et/ou des cellules différenciées. Celles-ci peuvent être employées pour évaluer comment l'intestin transporte et métabolise des médicaments et des éléments nutritifs ou comment les cellules souche différencient dans les types producteurs de mucus, producteurs d'hormone, ou absorbants de cellules. Ces systèmes sont conçus pour être des systèmes modèles de haut débit qui sont simples mais ne possèdent pas le contenu de l'information le plus grand possible. Cependant, ils sont robustes et fiables. Nous avons également les tissus 3D complexes qui reproduisent un large éventail de comportements physiologiques ainsi que les caractéristiques architecturales de l'intestin humain. D'une manière primordiale plusieurs de ces systèmes supporteront la grande sélection de produit chimique et les gradients de gaz ont trouvé dans l'intestin humain. Ils peuvent également héberger le microbiome humain de sorte qu'une meilleure compréhension de l'effet complexe entre les cellules humaines et les microbes puisse être développée dans la santé et la maladie.

Comme avec tous nos systèmes modèles, nous informons habituellement des usagers de nos systèmes utiliser la plate-forme la plus simple possible et puis ajouter dans la complexité comme nécessaire pour la tâche actuelle.

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Comment avez-vous utilisé les plates-formes pour produire les structures qui ressemblent à des tissus in vivo ?

Nous avons des plates-formes plus complexes qui sont conçues pour reproduire les beaucoup de les différentes caractéristiques de l'intestin humain, telles que l'architecture, les comportements de migration des cellules, et les décisions de destin de cellule souche. Ce sont des systèmes en trois dimensions formés qui existent en tant que choix de cryptes (ou de microwells) couverts de couche unitaire des cellules épithéliales intestinales. Le choix de crypte a une surface basique pour une diffusion nutritive, et un lumen, comme l'intérieur de l'intestin.

Vous pouvez imaginer les cellules sur l'intérieur de l'intestin, faisant face aux rebuts ou la nourriture, sont très différente des cellules qui sont à la base des cryptes intestinales. Dans ces systèmes, les cellules souche sont trouvées à la base de crypte ou de microwell tandis que les cellules différenciées et matures telles que les cellules absorbantes s'avèrent faire face à la surface luminal, c.-à-d. côté de rebuts. Ces systèmes sont des doubles chimiquement et structuralement beaucoup plus fidèles de l'intestin humain que les systèmes plus simples, mais cela signifie également qu'il est peu un plus difficile de produire, établir, et de les mettre à jour. Avec certains de ces systèmes en trois dimensions, nous produisons des gradients chimiques en travers des tissus, c.-à-d. le d'axe long de la crypte intestinale, juste comme la cellule souche factorise et la nourriture/métabolites bactériennes existe dans un gradient en travers de vos cryptes intestinales. Ce microdevice permet le contrôle micro-environnemental très sophistiqué de ces tissus complexes.

Les tissus vivants et les organes sont hautement dynamiques. Pouvez-vous reproduire la matrice extracellulaire et les signes extracellulaires qui existeraient normalement dans un organe ?

Nous pouvons le faire beaucoup de, mais nous ne pouvons pas le faire tout. Par exemple, avec les gradients chimiques, les cellules souche qui s'asseyent à la base de ces microwells sont exposées très aux facteurs de forte croissance, mais à environ 400 microns de distance, ainsi à quelques diamètres de cheveu, les cellules ne voient pas beaucoup de ces facteurs. Ce gradient chimique imite le micro-environnement de signalisation de l'intestin très attentivement. Il y a également toutes sortes de métabolites et de produits bactériens qui sont très à la forte concentration pour les cellules sur la surface luminal, mais inférieur où les cellules souche sont en baisse à la base des microwells ou des cryptes.  Nous pouvons également reproduire ces la nourriture et les gradients bactériens de métabolite à l'aide des composés épurés ou des bactéries réelles du côté luminal de l'intestin sur une frite.

Ce système 3D commence à reproduire les signes physiologiques humains qui règlent le comportement des cellules, mais il y a quelques choses que nous ne pouvons pas faire encore. Nous n'avons pas un approvisionnement en sang, par exemple, ou des vaisseaux sanguins entrant dans notre frite. C'est l'une des prochaines opérations, mais il y a beaucoup de travail à faire pour l'établir, pourtant a toujours un système robuste et fiable d'intestin-sur-frite. Notre tissu se développe dans la complexité, mais nous avons toujours seulement 1 à 2 tissus sur les dispositifs et un petit sous-ensemble des bactéries a trouvé dans l'intestin humain. On a pu imaginer mettre de plus en plus les types de plus en plus de tissu. L'intestin a des cellules épithéliales, fibroblastes, cellules musculaires, cellules neurales, cellules immunitaires, toutes sortes d'autre cellule tape, et ajouter en tout de ces types de cellules produirait un organe physiologique plus normal. Je pense que tels sont tous les objectifs à l'avenir l'où nous avancerons.

Comment les couches unitaires intestinales que vous ont-elles osé s'être développé dans votre laboratoire soyez employé pour le développement de médicament ?

Nos technologies d'intestinal-sur-frite peuvent être employées pour comprendre le transport et le métabolisme de médicament par des êtres humains (par opposition aux souris ou aux cellules tumorales tissu-cultivées). Supplémentaire, les microbes dans l'intestin humain ou l'épithélium intestinal humain peuvent convertir des médicaments en leur forme active ou en métabolite toxique. Suivant cette ligne, on pourrait commencer à faire les écrans rapides pour la façon dont des médicaments sont modifiés, métabolisés et transportés en travers de l'épithélium intestinal. D'une manière primordiale beaucoup de médicaments entraînent le dysfonctionnement intestinal ou des effets secondaires et les écrans peuvent être exécutés pour le choc des médicaments sur les cellules intestinales eux-mêmes et le choc sur le fonctionnement intestinal de barrage, par exemple leakiness.

Comme exemple, il est maintenant également clair que dans la chimiothérapie anticancéreuse, l'intestin et les bactéries dans le jeu d'intestin un rôle énorme dans à quel point la chimiothérapie fonctionne. Comment ceci fonctionne n'est pas comprise bonne, ainsi je pense qu'il va y a une grande poussée pour employer ces systèmes pour comprendre comment nous pouvons effectuer les médicaments anticancéreux qui sont plus efficaces et moins de toxique sur l'intestin et d'autres systèmes biologiques. Nous commençons seulement à rayer la surface.

Crédit d'image : Nobeastsofierce de Shutterstock/

Pensez-vous que les systèmes microphysiological pourraient un jour remonter des modèles animaux ? Quels défis devrons-nous surmonter avant que ce soit possible ?

Je ne pense pas que les systèmes microphysiological peuvent toujours totalement remonter des modèles animaux. C'est la loi aux USA pour vérifier des médicaments sur des animaux. Nous sommes également un long chemin hors circuit de avoir une pleine humain-sur-un-frite avec tous les différents systèmes d'organe en place et interconnecté, alors qu'une souris ou tout autre système animal est déjà là. Je pense qu'il est plus susceptible que les frites réduiront le nombre d'animaux utilisés de sorte que vous puissiez obtenir l'information de valeur supérieure, complétant de ce fait plutôt que remontant des modèles animaux. Les frites activeront également des analyses pour la façon dont les êtres humains pourraient éventuel répondre différemment des systèmes de modèle animal.

Le travail actuel dans l'endroit d'organe-sur-frite est d'expliquer que ces dispositifs réellement imitent et reproduisent des réactions humaines (et on ont été déjà montrés à la physiologie humaine imitatrice quand des modèles animaux défaillants). De façon générale le contrat à terme pour des technologies d'organe-sur-frite semble tout à fait lumineux et se développera assurément dans la futurs importance et choc.  

À quelle distance sommes-nous à partir d'établir un système microphysiological qui pourrait être employé pour étudier les maladies complexes, telles que des troubles cardiovasculaires ?

Il y a déjà des dispositifs qui expliquent plusieurs des phénotypes de la maladie complexes. Par exemple, la sur-frite de vaisseaux sanguins ont reproduit des maladies des vaisseaux sanguins telles que des métastases d'athérosclérose et de tumeur. Il y a quelques dispositifs étonnants de coeur-sur-frite avec les sous-unités cardiaques de fonctionnement de tissu qui récapitulent exactement le choc des médicaments cardiovasculaires, ainsi je pense que nous accomplissons le bon progrès. Je pense que nous verrons un nombre de plus en plus important des modèles impressionnants et hautement prévisionnels de la maladie au fur et à mesure du temps.

En conclusion, que le contrat à terme retient-il pour vous et votre recherche ?

Le court terme, notre grand objectif est d'effectuer réellement une intestin-sur-un-frite qui reproduit entièrement le petit et les gros intestins humains. Nous travaillons dur à mettre un microbiome humain ou des bactéries intestinales normales sur notre intestin-sur-frite. En plus des gradients chimiques, les gradients de gaz tels que l'oxygène existent en travers des cryptes intestinales que nous travaillons dur à reproduire. Nous voulons réellement ajouter dans plus de types de tissu, tels que le système immunitaire, les fibroblastes, et le tissu nerveux. Nous avons bien un morceau du travail à faire pour effectuer une reproduction entièrement de fonctionnement ainsi nous commençons également à nous associer à d'autres gens, en particulier gens de foie-sur-un-frite de sorte que notre intestin-sur-un-frite puisse absorber la nourriture et puis l'envoyer à leur foie-sur-frite pour produire un modèle foie-intestinal entièrement de fonctionnement pour récapituler la digestion, le métabolisme, et la désintoxication de nourriture.

Une part importante de notre travail doit rendre les systèmes robustes et fiables ainsi que faciles à utiliser pour des biologistes et des investigateurs clinicien. Cela peut sembler insignifiant, mais il n'est pas. Beaucoup de dispositifs grands demeurent d'isolement dans le laboratoire des inventeurs dû à leur niveau élevé de complexité. Quand les biologistes essayent d'utiliser ces dispositifs complexes, il y a juste trop de remarques d'échec. Rendre même un de ces systèmes shippable sera un défi, parce que comment vous le donnez au FedEx, pourtant obtenez en bon état en travers du monde ? Il y a beaucoup de défis avec l'évolutivité, la fabrication, la robustesse, et la fiabilité qui mon laboratoire, en particulier, est intéressé à aborder pour s'assurer que ces organe-sur-frites sortent dans le monde réel et accomplissent leur potentiel.

Où peuvent nos lecteurs aller découvrir plus ?

Pour découvrir veuillez davantage pour visiter http://allbritton.web.unc.edu/

Au sujet de Nancy Allbritton

M. Allbritton est un professeur dans le service de la bio-ingénierie et de Frank et du doyen de Julie Jungers du bureau d'études à l'université de Washington à Seattle. Il a été la fondatrice scientifique de quatre compagnies et apprécie la course internationale.

Citations

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