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Il ruolo dei sistemi di Microphysiological per oncologia e ricerca della cellula staminale

Thought LeadersNancy Allbritton Professor of Biomedical Engineering Univeristy of North Carolina

In questa intervista, il Dott. Nancy Allbritton dal laboratorio di Allbritton parla con scienze biologiche e Notizia-Mediche circa la tecnologia rivoluzionaria e tecniche per l'applicazione delle nuove tecnologie per l'oncologia e la ricerca della cellula staminale.

Il Dott. Nancy Allbritton fornisce la comprensione nel organo-su-un-chip e l'abilità che deve riflettere e gestire l'ambiente al livello del tessuto e cellulare è una delle domande di promessa di sistemi microengineered. Il Dott. Allbritton gli presenterà la ricerca ed i risultati a Pittcon 2020 in Chicago.

Che cosa sono sistemi microphysiological (organo-su-chip) e perché sono diventare sempre più importanti nella biologia e nella medicina?

I sistemi meteorologici cercano di ripiegare la più piccola unità di funzionamento di un organo. Per il intestino-su-un-chip, ha potuto essere grandi o piccole cripte intestinali. Per un cuore, può essere una sezione del muscolo contrattile. Per il fegato, può essere un lobulo del fegato o un gruppo di lobuli. È un gruppo di celle collegate in modo che non stiano comportando appena come un unicellulare o appena piccolo cluster, ma hanno cominciato a mostrare il comportamento ed il funzionamento più di ordine alto.

Penso che una delle ragioni i sistemi meteorologici stanno diventando sempre più importanti sia che abbiamo avuti molte innovazioni nella tecnologia della cellula staminale. La capacità di coltivare le cellule staminali che umane dagli organi differenti ora è presente come pure la capacità di creare un tessuto della cella differenziata digita dalle cellule staminali primarie o dalle celle organo-specifiche dalle cellule staminali pluripotent incitate.

Ora, è il momento perfetto per questa tecnologia, perché abbiamo tutte le innovazioni permettenti di metodi di microfabbricazione e di biologia di cellula staminale che vengono insieme. Gli altri organo-su-chip di ragione stanno diventando importanti è la capacità di coltivare il tessuto umano. È molto duro fare gli esperimenti sulla popolazione umana ed ottenere una buona rappresentazione della popolazione, qualsiasi perché la gente non sta offrendo volontariamente o perché non c' è appena abbastanza gente in quel gruppo particolare di persone. Con il chip, potete cominciare a campionare la variazione popolazione di ampiezza del tessuto. Gli organi sui chip possono anche essere un migliore modo provare le droghe. Piuttosto che le celle di prova in un piatto, che sono solitamente celle del tumore e molto anormale nella loro crescita ed in altre caratteristiche, i organo-su-chip costruiti dalle cellule umane normali possono essere usati per ottenere una rappresentazione più accurata di come le droghe pregiudicheranno gli esseri umani. Ulteriormente, possono superare gli esperimenti murini in molti modi poiché gli esseri umani non sono i mouse da semplicemente 70 chilogrammi.

Abbiamo potuti fare maturare i mouse di tutte le specie di malattie, ma molto di questo lavoro non ha tradotto agli esseri umani. Così, mentre quella era una buona tecnologia di schermatura, molte droghe sono passato attraverso che erano abbastanza tossiche agli esseri umani e poi molte droghe che possono lavorare bene in esseri umani, ma erano tossiche ai mouse ottengono bloccate.

Credito di immagine: Shutterstock/royaltystockphoto.com

Le unità di Microphysiologic dovrebbero massimizzare il numero delle droghe di merce che potrebbero lavorare bene in esseri umani. Potete eventualmente anche ottenere le informazioni dell'più alto valore e creare una conduttura molto migliore della droga. Penso che facendo la selezione di alto-capacità di lavorazione sugli sottounità dell'organo sulle unità microfabricated possa complementare la selezione della droga negli esseri umani. L'idea è che potete potere ridurre i costi in parecchi modi;

  1. diminuzione del numero degli studi sugli animali
  2. eliminando le droghe inefficaci dalla conduttura più presto (le cattive droghe vengono a mancare più presto nella conduttura)
  3. minimizzando le dimensioni a cui gli studi umani sono necessari

Credo che possiate anche cominciare a sviluppare i modelli umani di malattia. Potete creare i modelli del mouse della malattia umana, ma quasi mai non completamente ricapitolano la malattia umana. Anche quando è una mutazione genetica semplice, i mouse possono spesso essere asintomatici o presenti con differenti sintomi e risultati a quella mutazione. Con il organo-su-un-chip, potete avere tessuto umano di funzionamento che imita molti dei sintomi delle malattie umane. Eccitando, uno può cominciare a mettere, per esempio, un intestino-su-chip accoppiato con il microbiome umano dell'intestino o la flora dell'intestino ed a cominciare a capire come il tessuto e il microbiota interattivi.

Ciò è importante perché la nostra flora dell'intestino è molto differente da quella di un mouse e di altri organismi di modello. Ora sappiamo che i microbi intestinali hanno un impatto fisiologico tremendo in tutto il nostro organismo compreso metabolismo e la zione, il nostro comportamento alimentante e questi sono aspetti di comportamento umano o della fisiologia che non possono essere ricapitolati in modello animale o celle in un piatto.

Finalmente, potremo mettere insieme insieme gli organi umani come sistemi umani del organo-su-chip. Per esempio, l'alimento si aggiunge al modello dell'intestino ed assorbente, le sostanze nutrienti viaggiano al fegato, il fegato metabolizza i composti assorbenti che li inviano fuori all'organismo complessivamente compreso il cervello ed il cuore. Gli organi devono essere legati insieme per vedere l'effetto completo in cui il comportamento o il funzionamento di un organo urta altri organi connessi. Quello non sostituirà mai un essere umano completamente di funzionamento, ma penso che l'aspettativa sia che può finire essere molto più accurata e, per alcuni versi, più economica dei mouse o di altro sistemi mammiferi del modello.

I sistemi del organo-su-un-chip ci aiuteranno a capire la biologia di base e la fisiologia di base dell'essere umano.

Perché i nuovi metodi tecnici progettuali sono necessari per i sistemi microphysiological?

Le unità di Microphysiologic dipendono da molti campi di chimica per il loro avanzamento compreso organico sintetico, il polimero e la chimica analitica. Abbiamo bisogno delle matrici più sintetiche per supportare le celle ed i tessuti compreso i polimeri astuti ed i materiali dell'armatura che supporteranno, diretti e per modellare questi sistemi dell'organo. Ora, le matrici tipo della gente sono derivato spesso dai materiali biologici indigeni, come il collageno o il matrigel, che sono costosi e non completamente definiti. I chimici del polimero ed i chimici sintetici stanno lavorando duro per sviluppare i materiali e le matrici novelli mentre i chimici analitici come pure gli ingegneri, stanno mettendo a punto i materiali ed i metodi per montaggio di microdevice, i potenziamenti del sensore ed altre innovazioni unità unità.

I sistemi di Microphysiologic avranno bisogno chiaramente di una schiera dei sensori incassati ed esterni per riflettere la loro salubrità e benessere come pure attributi patofisiologici. Avranno bisogno (e miniaturizzato spesso) dei sensori incassati robusti e affidabili per il consumo dell'ossigeno, della concentrazione nel glucosio, della produzione2 di CO, del pH e di altri attributi di fisico medica e del prodotto chimico. I sensori non dovrebbero perturbare d'importanza il sistema. Questi sensori probabilmente richiederanno i metodi esterni di rilevazione o di strumentazione di riflettere i sensori incassati, per esempio, il RFID o le letture ottiche.

Per l'organizzazione e la chimica, queste stanno andando essere aree enormi dove molte possono contribuire a muovere il campo in avanti. Per l'organizzazione, specificamente, dei modi di sviluppo fare i sistemi integrati che sono basso costo, manufacturable efficiente e, shippable, autonomi e possono parlare l'un l'altro sarà importante. Ciò è un'area dove costruire e la chimica devono lavorare insieme in un approccio di gruppo per muovere il campo in avanti. Sta andando catturare entrambe le discipline realmente per avanzare il campo.

Che cosa è la tecnologia microfabricated e come può essere usato per sormontare queste emissioni?

La tecnologia di Microfabricated si riferisce alle unità sviluppate con le funzionalità micron di taglia. Le celle hanno diametri sull'ordine di 10 micron e molti sottounità dell'organo misurano le centinaia di micron in moda da richiedere le funzionalità architettoniche micron di taglia di ricapitolare le caratteristiche fondamentali. Per esempio, le grandi cripte intestinali (l'sottounità fisiologico chiave dell'intestino crasso) è di circa 400 micron di lunghezza ed ampie 100 micron con la cellula staminale sistemano la misurazione dei dieci dei micron. Quindi, i metodi di microfabbricazione sono perfetti per la ricostruzione delle molte delle funzionalità architettoniche chiave dell'intestino crasso.

Quando si tratta della ricostruzione delle funzionalità architettoniche quale l'intestino del lare, i metodi di microfabbricazione sono perfetti per questo. Credito di immagine: Shutterstock/nobeastsofierece

Come le piattaforme microfabricated utilizzate nel vostro laboratorio sono state sviluppate?

Facciamo intestino-su-un-chip, che è principalmente l'intestino crasso ed ha parecchie piattaforme di complessità variante. Il più semplice è gli strati monomolecolari epiteliali intestinali umani che hanno un gambo e/o le celle differenziate. Questi possono essere usati per valutare come l'intestino trasporta e metabolizza le droghe e le sostanze nutrienti o come le cellule staminali si differenziano nei tipi producenti muco, produttore di ormoni, o assorbenti delle cellule. Questi sistemi sono destinati per essere più alti sistemi-modello di capacità di lavorazione che sono semplici ma non possiedono il più grande contenuto di informazioni possibile. Tuttavia, sono robusti ed affidabili. Egualmente abbiamo tessuti complessi 3D che ripiegano una vasta gamma di comportamenti fisiologici come pure le funzionalità architettoniche dell'intestino umano. Molti di questi sistemi supporteranno d'importanza la grande selezione del prodotto chimico ed i gradienti del gas hanno trovato nell'intestino umano. Possono anche ospitare il microbiome umano in moda da potere sviluppare una migliore comprensione dell'interazione complessa fra le cellule umane ed i microbi sia nella salubrità che nella malattia.

Come con tutti i nostri sistemi-modello, consigliamo solitamente gli utenti dei nostri sistemi di impiegare la piattaforma più semplice possibile e poi di aggiungere nella complessità come stato necessario per il compito attuale.

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Come avete utilizzato le piattaforme per creare le strutture che somigliano ai tessuti in vivo?

Abbiamo piattaforme più complesse che sono destinate per ripiegare le molte funzionalità differenti dell'intestino umano, quali l'architettura, i comportamenti di migrazione delle cellule e le decisioni di destino della cellula staminale. Questi sono sistemi tridimensionali a forma di che esistono come schiere delle cripte (o dei microwells) coperti di strato monomolecolare delle celle epiteliali intestinali. La schiera della cripta ha una superficie basale per una diffusione nutriente e un lumen, come l'interno dell'intestino.

Potete immaginare le celle sull'interno dell'intestino, affrontante lo spreco o l'alimento, è molto differente dalle celle che sono alla base delle cripte intestinali. In questi sistemi, le cellule staminali sono trovate alla base del microwell o della cripta mentre le celle differenziate e mature quali le celle assorbenti sono trovate affrontare la superficie luminal, cioè lato residuo. Questi sistemi sono duplicati chimicamente e dal punto di vista architettonico molto più fedeli dell'intestino umano che i sistemi più semplici, ma quello egualmente significa che sono poco un più duro da creare, costruire e mantenere. Con alcuni di questi sistemi tridimensionali, criamo i gradienti chimici attraverso i tessuti, cioè l'asse lungo della cripta intestinale, appena poichè la cellula staminale scompone e l'alimento/metaboliti batterici esiste in un gradiente attraverso le vostre cripte intestinali. Questo microdevice permette il controllo micro-ambientale molto specializzato di questi tessuti complessi.

I tessuti viventi e gli organi sono altamente dinamici. Potete ripiegare la matrice extracellulare ed i segnali extracellulari che esisterebbero normalmente all'interno di un organo?

Possiamo farlo molto, ma non possiamo farlo tutto. Per esempio, con i gradienti chimici, le cellule staminali che si siedono alla base di questi microwells sono esposte molto ai fattori di crescita elevata, ma a circa 400 micron di distanza, in modo da ad alcuni diametri dei capelli, le celle non vedono molto di questi fattori. Questo gradiente chimico imita il microenvironment di segnalazione dell'intestino molto da vicino. C'è egualmente tutte le specie di metaboliti e di prodotti batterici che sono molto ad alta concentrazione per le celle alla superficie luminal, ma basso dove le cellule staminali sono giù alla base dei microwells o delle cripte.  Possiamo anche ripiegare questo l'alimento ed i gradienti batterici del metabolita usando i composti depurativi o i batteri reali dal lato luminal dell'intestino su un chip.

Questo sistema 3D comincia a duplicare i segnali fisiologici umani che gestiscono il comportamento delle cellule, ma ci sono alcune cose che non possiamo fare ancora. Non abbiamo un'offerta di sangue, per esempio, o vasi sanguigni che entrano in nostro chip. Quello è uno dei punti seguenti, ma c'è molto lavoro da fare per svilupparlo, eppure ancora ha un sistema robusto ed affidabile del intestino-su-chip. Il nostro tessuto sta sviluppandosi nella complessità, ma ancora abbiamo soltanto 1 - 2 tessuti sulle unità e un piccolo sottoinsieme dei batteri ha trovato nell'intestino umano. Si ha potuto immaginare sempre più mettere sempre più i tipi del tessuto. L'intestino ha celle epiteliali, i fibroblasti, le celle di muscolo, le celle neurali, celle immuni, tutte le specie di altra cella digita ed aggiungere in tutto di quei tipi delle cellule creerebbe un organo fisiologico più normale. Penso che quelli siano tutti gli scopi per il futuro su cui ci muoveremo in avanti.

Come potrebbero gli strati monomolecolari che intestinali voi svilupparsi nel vostro laboratorio sia usato per lo sviluppo della droga?

Le nostre tecnologie del intestinale-su-chip possono essere usate per capire il trasporto ed il metabolismo della droga dagli esseri umani (rispetto ai mouse o alle celle tessuto-coltivate del tumore). Ulteriormente, i microbi nell'intestino umano o l'epitelio intestinale umano possono convertire le droghe in loro intervento concreto o in metabolita tossico. Seguendo quella riga, una potrebbe cominciare a fare gli schermi rapidi quanto a come le droghe sono modificate, metabolizzate e trasportate attraverso l'epitelio intestinale. Molte droghe causano d'importanza la disfunzione intestinale o gli effetti secondari e gli schermi possono essere eseguiti per l'impatto delle droghe sulle celle intestinali stessi e l'impatto sulla funzione intestinale della barriera, per esempio leakiness.

Come esempio, ora è egualmente chiaro che nella chemioterapia del cancro, nell'intestino e nei batteri all'interno del gioco dell'intestino un ruolo enorme in come la chemioterapia sta funzionando. Come questo funziona non è capita buona, in modo da penso che stia andando essere una grande spinta per usare questi sistemi per capire come possiamo fare le droghe anticancro che sono più efficaci e meno tossiche sull'intestino e su altri sistemi biologici. Stiamo cominciando soltanto a graffiare la superficie.

Credito di immagine: Nobeastsofierce di Shutterstock/

Pensate che i sistemi microphysiological potrebbero l'un giorno sostituire i modelli animali? Che sfide dovremo sormontare prima che questo sia possibile?

Non penso che i sistemi microphysiological possano mai completamente sostituire i modelli animali. È la legge negli Stati Uniti per provare le droghe sugli animali. Siamo egualmente molto lontano da avere un umano-su-un-chip pieno con tutti sistemi differenti dell'organo sul posto e collegato, mentre un mouse o l'altro sistema animale è già là. Penso che sia più probabile che i chip diminuiranno il numero degli animali usati in moda da potervi ottenere voi le informazioni dell'più alto valore, quindi complementante piuttosto che sostituendo i modelli animali. I chip egualmente permetteranno alle comprensioni quanto a come gli esseri umani potrebbero infine rispondere diversamente dai sistemi-modello animali.

Il lavoro in corso nell'area del organo-su-chip è di dimostrare che queste unità realmente imitano e ripiegano le risposte umane (e molte già sono stati indicati alla fisiologia umana mimica quando modelli animali venuti a mancare). In generale il futuro per le tecnologie del organo-su-chip sembra abbastanza luminoso ed indubbiamente si svilupperà nell'importanza e nell'impatto futuri.  

Fin dove siamo a partire dallo sviluppo del sistema microphysiological che potrebbe essere usato per studiare le malattie complesse, quali i disordini cardiovascolari?

Ci sono già unità che dimostrano molti dei fenotipi complessi di malattia. Per esempio, il su chip dei vasi sanguigni ha ripiegato le malattie del vaso sanguigno quali le metastasi del tumore e di aterosclerosi. Ci sono alcune unità stupefacenti del cuore-su-chip con gli sottounità cardiaci di funzionamento del tessuto che ricapitolano esattamente l'impatto delle droghe cardiovascolari, in modo da penso che stiamo realizzando i buoni progressi. Penso che vediamo col passare del tempo un numero crescente dei modelli impressionanti ed altamente premonitori di malattia.

Per concludere, che cosa il futuro tiene per voi e la vostra ricerca?

Vicino al termine, il nostro grande scopo è realmente di fare un intestino-su-un-chip che completamente ripiega il piccolo e gli intestini crassi umani. Stiamo lavorando duro a mettere un microbiome umano o i batteri intestinali normali sul nostro intestino-su-chip. Oltre ai gradienti chimici, i gradienti del gas quale ossigeno esistono attraverso le cripte intestinali che stiamo lavorando duro alla replica. Realmente vogliamo aggiungere in più tipi del tessuto, quali il sistema immunitario, i fibroblasti ed il tessuto nervoso. Abbiamo abbastanza un bit di lavoro da fare per fare una replica completamente di funzionamento in modo da egualmente stiamo cominciando collaborare con l'altra gente, specialmente la gente del fegato-su-un-chip in moda da potere assorbire l'alimento e poi inviarlo il nostro intestino-su-un-chip al loro fegato-su-chip per creare un modello fegato-intestinale completamente di funzionamento per ricapitolare la digestione, il metabolismo e la disintossicazione dell'alimento.

Una grande parte del nostro lavoro è di rendere i sistemi robusti ed affidabili come pure di facile impiego per i biologi ed i ricercatori clinici. Quello può sondare irrilevante, ma non è. Molte grandi unità rimangono isolato nel laboratorio degli inventori dovuto il loro alto livello di complessità. Quando i biologi provano ad utilizzare queste unità complesse, ci sono appena troppi punti dell'errore. Anche rendere uno di questi sistemi shippable sarà una sfida, perché come la date a Fedex, eppure arrivi in buone condizioni attraverso il mondo? Ci sono molte sfide con scalabilità, fabbricazione, la robustezza e l'affidabilità che il mio laboratorio, in particolare, è interessato nell'affrontare per assicurarsi che questi organo-su-chip escano nel mondo reale e compiano il loro potenziale.

Dove possono i nostri lettori andare scoprire più?

Per scoprire di più vogliate per visualizzare http://allbritton.web.unc.edu/

Circa Nancy Allbritton

Il Dott. Allbritton è un professore nel dipartimento della bioingegneria e di Frank & decano di Julie Jungers di assistenza tecnica all'università di Washington a Seattle. È stata il fondatore scientifico di quattro società e gode del viaggio internazionale.

Citations

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    Pittcon. (2020, June 01). Il ruolo dei sistemi di Microphysiological per oncologia e ricerca della cellula staminale. News-Medical. Retrieved on March 07, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200506/The-Role-of-Microphysiological-Systems-for-Oncology-and-Stem-Cell-Research.aspx.

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