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El papel de los sistemas de Microphysiological para la oncología y la investigación de la célula madre

Thought LeadersNancy Allbritton Professor of Biomedical Engineering Univeristy of North Carolina

En esta entrevista, el Dr. Nancy Allbritton del laboratorio de Allbritton habla con Noticia-Médico y las ciencias de la vida sobre la tecnología revolucionaria y las técnicas para el uso de las nuevas tecnologías para la oncología y la investigación de la célula madre.

El Dr. Nancy Allbritton ofrece discernimiento en la órgano-en-uno-viruta y la capacidad que tiene que vigilar y controlar el ambiente en el nivel celular y del tejido es uno de los usos más prometedores para los sistemas microengineered. El Dr. Allbritton le presentará la investigación y conclusión en Pittcon 2020 en Chicago.

¿Cuáles son sistemas microphysiological (órgano-en-virutas) y porqué son el convertirse cada vez más importantes en biología y remedio?

Los sistemas de Microphysical intentan replegar la unidad de funcionamiento más pequeña de un órgano. Para la intestino-en-uno-viruta, puede ser que sea criptas intestinales grandes o pequeñas. Para un corazón, puede ser una sección del músculo contráctil. Para el hígado, puede ser un lóbulo del hígado o un grupo de lóbulos. Es un grupo de células interconectadas de modo que él apenas no se esté comportando como una célula o apenas pequeño atado, sino que él comenzó a mostrar un comportamiento y un funcionamiento más de categoría alta.

Pienso que una de las razones que los sistemas microphysical están llegando a ser cada vez más importantes es que hemos tenido muchas rupturas en tecnología de la célula madre. La capacidad de crecer a las células madres humanas de diversos órganos está presente ahora, así como la capacidad de crear un tejido de la célula distinguida pulsa de las células madres primarias o de las células órgano-específicas de las células madres pluripotent inducidas.

Ahora, es la época perfecta para esta tecnología, porque tenemos todas las innovaciones de los métodos del microfabrication que habilitan y de la biología de célula madre que vienen juntos. Otras órgano-en-virutas de la razón están llegando a ser importantes son la capacidad de crecer el tejido humano. Es muy duro hacer experimentos en la población humana y conseguir una buena representación de la población, cualquier porque la gente no se está ofreciendo voluntariamente o porque apenas no hay suficiente personas en ese grupo determinado de individuos. Con la viruta, usted puede comenzar a muestrear la variación población-ancha del tejido. Los órganos en virutas pueden también ser una mejor manera de probar las drogas. Bastante que las células de la prueba en un plato, que son generalmente células del tumor y muy anormales en su incremento y otras características, las órgano-en-virutas construidas de las células humanas normales se pueden utilizar para conseguir una representación más exacta de cómo las drogas afectarán a seres humanos. Además, pueden superar experimentos murine en gran medida puesto que los seres humanos no son ratones de simple 70 kilogramos.

Hemos podido curar los ratones de toda clase de enfermedades, pero de este trabajo no ha traducido mucho a los seres humanos. Así pues, mientras que eso era una buena tecnología de blindaje, muchas drogas a través que eran muy tóxicas a los seres humanos, y después consiguieron muchas drogas que pueden haber trabajado bien en seres humanos, pero eran tóxicas a los ratones consiguieron cegadas.

Haber de imagen: Shutterstock/royaltystockphoto.com

Los dispositivos de Microphysiologic deben maximizar el número de drogas el bueno que podrían trabajar bien en seres humanos. Usted puede esperanzadamente también conseguir la información de un valor más alto y crear una tubería mucho mejor de la droga. Pienso que haciendo la investigación de la alto-producción en subunidades del órgano en los dispositivos microfabricated puede complementar la investigación de la droga en seres humanos. La idea es que usted puede poder cortar costos de varias maneras;

  1. reducir el número de estudios animales
  2. quitando las drogas ineficaces de la tubería anterior (las drogas malas fallan anterior en la tubería)
  3. disminuyendo el fragmento al cual los estudios humanos son necesarios

Creo que usted puede también comenzar a desarrollar modelos humanos de la enfermedad. Usted puede crear modelos del ratón de la enfermedad humana, pero recapitulan casi nunca totalmente enfermedad humana. Incluso cuando es una mutación genética simple, los ratones pueden a menudo estar asintomáticos o presentes con diversos síntomas y resultados a esa mutación. Con la órgano-en-uno-viruta, usted puede tener tejido humano de funcionamiento que imite muchos de los síntomas de enfermedades humanas. Excitando, uno puede comenzar a poner, por ejemplo, una intestino-en-viruta acoplada con el microbiome humano de la tripa o la flora de la tripa y a comenzar a entender cómo el tejido y el microbiota interactivos.

Esto es importante porque nuestra flora de la tripa es muy diferente de la de un ratón y de otros organismos modelo. Ahora sabemos que los microbios intestinales tienen un enorme impacto fisiológico en nuestra carrocería incluyendo metabolismo y el mentation, nuestro comportamiento que introduce, y éstos son los aspectos de la conducta humana o de la fisiología que no se pueden recapitular en un modelo animal o células en un plato.

Eventual, podremos atar los órganos humanos juntos como sistemas humanos de la órgano-en-viruta. Por ejemplo, la comida se agrega al modelo de la tripa y absorbido, los alimentos viajan al hígado, el hígado metaboliza las composiciones absorbentes que las mandan a la carrocería en conjunto incluyendo el cerebro y el corazón. Los órganos se deben atar juntos para considerar el efecto completo en el cual el comportamiento o el funcionamiento de un órgano afecta otros órganos conectados. Eso nunca reemplazará a un ser humano completo de funcionamiento, pero pienso que la expectativa es que puede terminar hacia arriba ser mucho más exacta y, en cierto modo, más barata que ratones u otro los sistemas mamíferos del modelo.

Los sistemas de la órgano-en-uno-viruta nos ayudarán a entender biología básica y la fisiología básica del ser humano.

¿Por qué los nuevos métodos de fabricación y utillaje se necesitan para los sistemas microphysiological?

Los dispositivos de Microphysiologic dependen de muchos campos de la química para su adelanto incluyendo orgánico sintetizado, el polímero y la química analítica. Necesitamos matrices más sintetizadas para soportar las células y los tejidos incluyendo los polímeros elegantes y los materiales del andamio que soportarán, directos y para dar forma estos sistemas del órgano. Ahora, las matrices de uso de la gente derivaron a menudo de los materiales biológicos nativos, como el colágeno o el matrigel, que son costosos y definidos no no completo. Los químicos del polímero y los químicos sintetizados están trabajando difícilmente para desarrollar los materiales y las matrices nuevos mientras que los químicos analíticos, así como los ingenieros, están desarrollando los materiales y los métodos para la fabricación del microdevice, los aumentos del sensor, y otro las innovaciones dispositivo-relacionadas.

Los sistemas de Microphysiologic necesitarán sin obstrucción un arsenal de sensores embutidos y externos para vigilar su salud y bienestar así como atributos patofisiológicos. Necesitarán (y miniaturizado a menudo) los sensores embutidos robustos, seguros para el consumo del oxígeno, la concentración de la glucosa, la producción2 del CO, el pH, y otros atributos de la substancia química y de la comprobación. Los sensores no deben perturbar importantemente el sistema. Estos sensores requerirán probablemente métodos externos de la instrumentación o de detección vigilar los sensores embutidos, por ejemplo, RFID o lecturas ópticas.

Para dirigir y la química, éstas van a ser las áreas enormes donde muchas pueden contribuir a mover el campo adelante. Para dirigir, específicamente, maneras que se convierten de hacer los sistemas integrados que son costo, manufacturable eficiente, bajo, shippable, independientes, y pueden hablar el uno al otro será importante. Esto es un área donde el dirigir y la química deben trabajar juntos en un enfoque de equipo para mover el campo adelante. Va a tomar ambas disciplinas para avance realmente el campo.

¿Cuál es tecnología microfabricated y cómo se pueden él utilizar para vencer estas entregas?

La tecnología de Microfabricated refiere a los dispositivos desarrollados con las características micrón-clasificadas. Las células tienen diámetros por orden de 10 micrones y muchas subunidades del órgano atraviesan centenares de micrones para requerir características arquitectónicas micrón-clasificadas recapitular las características dominantes. Por ejemplo, las criptas intestinales grandes (la subunidad fisiológica dominante del intestino grueso) tienen aproximadamente 400 micrones de largo y 100 micrones de ancho con el lugar de la célula madre que atraviesa diez de micrones. Así, los métodos del microfabrication son perfectos para reconstruir muchas de las características arquitectónicas dominantes del intestino grueso.

Cuando se trata de reconstruir características arquitectónicas tales como el intestino del lare, los métodos del microfabrication son perfectos para esto. Haber de imagen: Shutterstock/nobeastsofierece

¿Cómo las plataformas microfabricated usadas en su laboratorio fueron desarrolladas?

Hacemos la intestino-en-uno-viruta, que es sobre todo el intestino grueso y tiene varias plataformas de la complejidad diversa. El más simple es las capas monomoleculares epiteliales intestinales humanas que tienen un vástago y/o células distinguidas. Éstos se pueden utilizar para fijar cómo el intestino transporta y metaboliza las drogas y los alimentos o cómo las células madres distinguen en moco-producir, hormona-produciendo, o los tipos absorbentes de la célula. Estos sistemas se diseñan para ser los sistemas modelo de una producción más alta que son simples pero no poseen el contenido de información posible más grande. Sin embargo, son robustos y seguros. También tenemos tejidos complejos 3D que replieguen una amplia gama de comportamientos fisiológicos así como las características arquitectónicas del intestino humano. Muchos de estos sistemas soportarán importantemente la amplia gama de la substancia química y los gradientes del gas encontraron en el intestino humano. Pueden también recibir el microbiome humano para poder desarrollar una mejor comprensión de la interacción compleja entre las células humanas y los microbios en salud y enfermedad.

Como con todos nuestros sistemas modelo, aconsejamos generalmente a los utilizadores de nuestros sistemas emplear la plataforma más simple posible y después agregar en complejidad según las necesidades para la tarea a mano.

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¿Cómo usted ha utilizado las plataformas para crear las estructuras que se asemejan a tejidos in vivo?

Tenemos plataformas más complejas que se diseñen para replegar muchas las características diferentes del intestino humano, tales como la configuración, los comportamientos de la migración de la célula, y las decisiones del destino de la célula madre. Éstos son los sistemas tridimensionales dados forma que existen como matrices de criptas (o de microwells) revestidos con una capa monomolecular de células epiteliales intestinales. El arsenal de la cripta tiene una superficie básica para una difusión nutritiva, y un lumen, como el interior del intestino.

Usted puede imaginarse las células en el interior del intestino, haciendo frente al desecho o la comida, es muy diferente de las células que están en la base de las criptas intestinales. En estos sistemas, encuentran a las células madres en la base de la cripta o del microwell mientras que las células distinguidas, maduras tales como células absorbentes se encuentran el hacer frente de la superficie luminal, es decir lado inútil. Estos sistemas son duplicados químicamente y arquitectónico mucho más fieles del intestino humano que los sistemas más simples, pero ése también significa que son poco más duros de crear, de construir, y de mantener. Con algunos de estos sistemas tridimensionales, creamos gradientes químicos a través de los tejidos, es decir el de eje largo de la cripta intestinal, apenas pues la célula madre descompone en factores y la comida/los metabilitos bacterianos existe en un gradiente a través de sus criptas intestinales. Este microdevice permiso el mando micro-ambiental muy sofisticado de estos tejidos complejos.

Los tejidos vivos y los órganos son altamente dinámicos. ¿Puede usted replegar la matriz extracelular y las señales extracelulares que existirían normalmente dentro de un órgano?

Podemos hacerlo mucho, pero no podemos hacerlo todo. Por ejemplo, con los gradientes químicos, exponen a las células madres que se sientan en la base de estos microwells mismo a los factores de elevado crecimiento, pero a cerca de 400 micrones de distancia, así que a algunos diámetros del pelo, las células no consideran mucho de estos factores. Este gradiente químico imita el microambiente de la transmisión de señales del intestino muy de cerca. Hay también toda clase de metabilitos y de productos bacterianos que están en la concentración muy alta para las células en la superficie luminal, pero inferior donde están las células madres hacia abajo en la base de los microwells o de las criptas.  Podemos también replegar este la comida y gradientes bacterianos del metabilito usando composiciones purificadas o bacterias reales en el lado luminal del intestino en una viruta.

Este sistema 3D comienza a duplicar las señales fisiológicas humanas que controlan comportamiento de las células', pero hay algunas cosas que no podemos hacer todavía. No tenemos un abastecimiento de sangre, por ejemplo, o vasos sanguíneos que entran nuestra viruta. Ése es uno de los pasos siguientes, pero hay mucho trabajo a hacer para construirlo, con todo todavía tiene un sistema robusto y seguro de la intestino-en-viruta. Nuestro tejido está creciendo en complejidad, pero todavía tenemos solamente 1 a 2 tejidos en los dispositivos y un pequeño subconjunto de las bacterias encontró en el intestino humano. Uno podía imaginarse cada vez más el poner cada vez más de tipos del tejido. El intestino tiene células epiteliales, fibroblastos, células musculares, células de los nervios, células inmunes, toda clase de otra célula pulsa, y el agregar en todos esos tipos de la célula crearía un órgano fisiológico más normal. Pienso que ésas son todas las metas para el futuro en el cual nos moveremos adelante.

¿Cómo podrían las capas monomoleculares intestinales que usted haberse convertido en su laboratorio utilícese para el revelado de la droga?

Nuestras tecnologías de la intestinal-en-viruta se pueden utilizar para entender transporte y metabolismo de la droga por los seres humanos (en comparación con ratones o células tejido-cultivadas del tumor). Además, los microbios en el intestino humano o el epitelio intestinal humano pueden convertir las drogas en su forma activa o en un metabilito tóxico. A lo largo de esa línea, una podría comenzar a hacer las pantallas rápidas en cuanto a cómo las drogas se modifican, se metabolizan y se transportan a través del epitelio intestinal. Muchas drogas causan importantemente la disfunción intestinal o los efectos secundarios y las pantallas se pueden realizar para el impacto de las drogas en las células intestinales ellos mismos y el impacto en la función intestinal de la barrera, e.g leakiness.

Como un ejemplo, está también sin obstrucción ahora que en quimioterapia del cáncer, la tripa y las bacterias dentro del juego de la tripa un papel enorme en como de bien la quimioterapia está trabajando. Cómo esto trabaja no es haber entendido bien, así que pienso que va a ser un empuje grande para utilizar estos sistemas para entender cómo podemos hacer las drogas anticáncer que son más efectivas y menos tóxicas en la tripa y otros sistemas biológicos. Estamos comenzando solamente a arañazo la superficie.

Haber de imagen: Nobeastsofierce de Shutterstock/

¿Usted piensa que los sistemas microphysiological podrían un día reemplazar los modelos animales? ¿Qué retos necesitaremos vencer antes de que esto sea posible?

No pienso que los sistemas microphysiological pueden reemplazar siempre totalmente los modelos animales. Es la ley en los E.E.U.U. para probar las drogas en animales. Somos también un camino largo lejos del tener una humano-en-uno-viruta completa con todos los diversos sistemas del órgano en el lugar e interconectado, mientras que el ratón o el otro sistema animal está ya allí. Pienso que es más probable que las virutas reduzcan el número de animales usados de modo que usted pueda conseguir la información de un valor más alto, de tal modo complementando bastante que reemplazando los modelos animales. Las virutas también habilitarán discernimientos en cuanto a cómo los seres humanos pudieron responder final diferentemente de los sistemas modelo animales.

El trabajo en curso en el área de la órgano-en-viruta es demostrar que estos dispositivos imitan y repliegan real reacciones humanas (y muchas se han mostrado ya a la fisiología humana mimética cuando los modelos animales fallados). Total el futuro para las tecnologías de la órgano-en-viruta aparece muy brillante y crecerá indudablemente en la importancia y el impacto futuros.  

¿Hasta dónde somos lejos de construir un sistema microphysiological que se podría utilizar para estudiar enfermedades complejas, tales como desordenes cardiovasculares?

Hay ya los dispositivos que demuestran muchos de los fenotipos complejos de la enfermedad. Por ejemplo, la en-viruta de los vasos sanguíneos ha replegado enfermedades del vaso sanguíneo tales como metástasis de la ateroesclerosis y del tumor. Hay algunos dispositivos asombrosos de la corazón-en-viruta con las subunidades cardiacas de funcionamiento del tejido que recapitulan exacto el impacto de drogas cardiovasculares, así que pienso que estamos haciendo buen progreso. Pienso que veremos un número creciente de los modelos impresionantes y altamente proféticos de la enfermedad según va pasando el tiempo.

¿Finalmente, qué el futuro espera para usted y su investigación?

El próximo trimestre, nuestra meta grande es hacer realmente una intestino-en-uno-viruta que repliegue completo el pequeño y los intestinos gruesos humanos. Estamos trabajando difícilmente en poner un microbiome humano o bacterias intestinales normales en nuestra intestino-en-viruta. Además de gradientes químicos, los gradientes del gas tales como oxígeno existen a través de las criptas intestinales que estamos trabajando difícilmente en el repliegue. Queremos realmente agregar en más tipos del tejido, tales como el sistema inmune, los fibroblastos, y el tejido nervioso. Tenemos muy una broca del trabajo a hacer para hacer una reproducción completo de funcionamiento así que también estamos comenzando a team hacia arriba con otras personas, determinado gente de la hígado-en-uno-viruta de modo que nuestra intestino-en-uno-viruta pueda absorber la comida y después enviarla a su hígado-en-viruta para crear un modelo hígado-intestinal completo de funcionamiento para recapitular la digestión, el metabolismo, y la desintoxicación de la comida.

Una parte grande de nuestro trabajo es hacer los sistemas robustos y seguros así como fáciles de utilizar para los biólogos y los investigadores clínicos. Eso puede sonar trivial, pero no es. Sigue habiendo muchos grandes dispositivos aislado en el laboratorio de los inventores debido a su alto nivel de complejidad. Cuando los biólogos intentan utilizar estos dispositivos complejos, hay apenas demasiados puntos de la falla. ¿Incluso hacer uno de estos sistemas shippable será un reto, porque cómo usted lo da a Fedex, con todo llegue en buenas condiciones a través del mundo? Hay muchos retos con capacidad de conversión a escala, la fabricación, la robustez, y la confiabilidad que mi laboratorio, particularmente, está interesado en abordar para asegurarse de que estas órgano-en-virutas salen en el mundo real y satisfacen su potencial.

¿Dónde pueden nuestros programas de lectura ir a descubrir más?

Para descubrir satisfaga más para visitar http://allbritton.web.unc.edu/

Sobre Nancy Allbritton

El Dr. Allbritton es profesor en el departamento de la bioingeniería y el decano de Frank y de Julia Jungers de la ingeniería en la universidad de Washington en Seattle. Ella ha sido el fundador científico de cuatro compañías y disfruta de viaje internacional.

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