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Prévision de la dose pour le nitazoxanide repurposing dans COVID-19

Une étude neuve publiée sur le medRxiv* de serveur de prétirage indique en mai 2020 un modèle qui pourrait aider à évoluer des protocoles appropriés de dosage pour de futurs tests cliniques du nitazoxanide repurposed de médicament dans la prévention COVID-19 et la demande de règlement. Les chercheurs disent, « il étaient possibles pour réaliser des concentrations de tizoxanide de plasma et de poumon, utilisant les doses sûres prouvées de nitazoxanide, qui dépassent l'EC90 pour SARS-CoV-2. »

La nécessité de réaliser la concentration en traitement efficace

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère entraîne COVID-19 la maladie, une maladie respiratoire avec de manière significative la mortalité élevée, qui a écarté rapidement et devenir considérable une pandémie. Tandis que la demande de règlement et les démarches préventives sont recherchées avec la plus grande urgence, aucun n'a été encore recensé.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule de VERO E6 (bleue) fortement infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (oranges), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie et couleur-améliorée à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Une route prometteuse a été aux médicaments existants de repurpose développés et utilisés pour d'autres conditions puisqu'elles ont été déjà reconnues et ont réussi des tests de sécurité et de tolérabilité. Cependant, un goulot d'étranglement a été la détermination des concentrations en médicament dans le sang et du tissu de poumon à une dose donnée, bien que ce soit évidemment une étape importante.

Quoique SARS-CoV-2 vise le récepteur ACE2 actuel dans la forte concentration sur quelques cellules de poumon, qui servent pour cette raison de site primaire de réplication virale, le virus infecte les voies respiratoires supérieures au commencement. Toujours, la présence de ces récepteurs sur les reins, le tissu nerveux, et les cellules de foie cause ces organes d'être aussi bien affectés plus tard au cours de la maladie.

Pour cette raison, la nécessité antivirale efficace réalisent les niveaux efficaces ou thérapeutiques non seulement dans les voies aériennes supérieures, pour traiter et éviter l'infection mais également dans le sang pour éliminer le virus dans ces autres tissus et organes aussi bien. Cependant, une méthode analytique développée récemment qui a évalué l'activité in vitro d'un médicament contre les concentrations en tissu cible a réalisé avec les doses cliniques a prouvé que la plupart des médicaments repurposed ne pourraient pas atteindre des concentrations utiles aux doses approuvées.

Nitazoxanide

Un tel médicament est nitazoxanide, un antiparasitaire employé pour traiter la cryptosporidiose et la giardiase, les deux parasites qui entraînent la diarrhée, ainsi que quelques bactéries anerobic, virus, et d'autres protozoaires. Il est rapidement métabolisé au tizoxanide de métabolite, qui n'a pas été vérifié pour son activité contre SARS-CoV-2 jusqu'à présent.

Cependant, il montre l'activité in vitro, comme le nitazoxanide, contre le virus de la grippe et d'autres coronaviruses, ainsi que les rotaviruses, et l'hépatite B et des virus de C. Il peut réduire les sympt40mes et le rejet de SARS-CoV-2 ainsi qu'améliorer la réaction immunitaire innée, augmentant la production de type 1 d'interféron. Il bloque également des canaux ioniques de TMEM16A, et ainsi le bronchodilation de causes.

On le connaît pour être relativement sûr, avec des effets gastro-intestinaux défavorables minimaux si donné pendant qu'une dose orale unique jusqu'à 4 G. il est recommandée pour être prise après des repas à mesure que ceci augmente le plasma nivelle.

On s'attend à ce qu'un test clinique actuel seul fournisse des caractéristiques sur l'activité du nitazoxanide à une dose 500 de mg BD, ou avec la hydroxychloroquine, contre SARS-CoV-2. Cependant, il n'y a aucune publiquement - preuve à l'appui procurable pour cette dose contre le virus.

Comment la modélisation du courant PBPK a-t-elle été allée ?

L'étude actuelle vise à recenser une dose de nitazoxanide et à l'ordonnancer qui réalisera des concentrations de cuvette de plasma et de poumon au-dessus de la concentration efficace minimum rapportée pour le SARS-CoV-2 in vitro, dans plus de 90% de patients. L'outil utilisé est modélisation pharmacocinétique (PBPK) basée sur physiologique.

La modélisation de PBPK est un outil de calcul qui permet le choix d'une dose adaptée et programme de dosage d'un médicament basé sur la physiologie de l'organisme humain et la façon en lesquelles le médicament est type métabolisé dans le fuselage.

Dans un premier temps, un modèle de PBPK pour des concentrations de tizoxanide suivant le nitazoxanide a été validé. Ceci a été alors employé pour évaluer les concentrations en plasma et en poumon du tizoxanide suivant la gestion du nitazoxanide de 600 m BD dans un essai précédent du médicament pour la grippe. Ceci a permis à l'exposition d'être mesurée en ce qui concerne l'activité in vitro précédemment expliquée dans une situation où le médicament est déjà connu pour avoir l'avantage clinique.

Alors les chercheurs ont vérifié différents doses et programmes de nitazoxanide pour trouver ceux qui maintiendraient les niveaux de plasma et de poumon au-dessus de l'EC90 rapporté pour la plupart des patients, au μM 4,64 199 (mg/L 1,43).

Un ensemble virtuel de patient de 100 adultes sains, également composé des deux sexes, âgé 20-60 ans, a été produit utilisant la démographie patiente des cartes de CDC. La littérature existante a été employée pour obtenir aux paramètres appropriés pour des mesures physiologiques comme le débit de flux sanguin et les grammages et les volumes d'organe.

Utilisant un modèle de sept-compartiment pour décrire le mouvement de médicament par l'estomac et l'intestin grêle, l'absorption, et la distribution du médicament ont été décrites mathématiquement. Le rapport de niveaux de médicament de plasma aux niveaux de médicament de tissu a été évalué la même voie.

Le modèle a été alors validé utilisant des caractéristiques cliniques acquises des personnes en bonne santé pour une gamme des doses orales de mg 500 à mg 400, et pour des doses multiples 500 à mg BD à mg 1000 BD avec la nourriture. La caractéristique apparente arrogante de perméabilité pour prévoir l'absorption de la prodrogue, et cela qu'elle serait convertie en tizoxanide de forme active dès qu'elle atteindra le sang (on le connaît pour être complètement converti en 6 mn dans le plasma), la destination du médicament ont été finalement définies.

Les chercheurs ont supposé que le modèle aurait été validé si l'erreur dans des concentrations de plasma dans les concentrations observées et simulées de plasma était moins que double, et si tous la concentration maximum, un endroit sous la courbure pour la concentration de plasma contre le temps, et la concentration de cuvette à la fin de l'intervalle entre les doses, étaient moins de deux fois les valeurs observées de moyen.

Les résultats de PBPK étaient-ils réalistes ?

Les résultats ont montré que les valeurs de PK pour tous ces paramètres avaient lieu entre 1 et 1,55 pour l'erreur moyenne dans les conditions jeûnées et alimentées. D'autres paramètres se sont échelonnés de 0,8 à 2,2 fois les mesures observées dans les conditions jeûnées et alimentées.

La simulation du programme de dosage utilisé dans le test clinique précédent dans des patients de grippe a prouvé que tous les patients ont eu des niveaux de médicament de plasma et de poumon en dessous de l'EC90. Toujours, les taux maxima du médicament dans le plasma et le poumon ont atteint l'EC90 ou ci-avant dans 71% et 14%, respectivement.

En conclusion, les doses optimales pour maintenir les concentrations de cuvette au-dessus du mg/L 1,43 prévu pour au moins 50% de l'ensemble de données simulé ont été prévues pour être 1,200 mg QID, mg 1600 243 TID, OFFRE de mg 2900 dans la condition jeûnée. Dans la condition alimentée, c'étaient 700 mg QID, 900 mg TID, et l'OFFRE 1400 de mg. Des concentrations équilibrées ont été réalisées dans un délai de 48 heures dans les deux conditions.

L'essai précédent de grippe a prouvé que le nitazoxanide a réduit la durée moyenne des sympt40mes de 117 heures à 96 heures 600 à mg BD, et a abaissé la charge virale. Cependant, les PBPK modélisent prouvé que ce schema posologique underdosed réellement la plupart des patients, avec du médicament de cuvette évaluent tomber en dessous de l'EC90 rapporté de 8,4 mg/L. Ceci pourrait représenter les effets modérés.

Comment l'étude est-elle utile dans SARS-CoV-2 ?

Simulant l'effet du médicament aux doses variées et dosant des intervalles contre SARS-CoV-2, l'étude indique le potentiel pour l'usage avec ou sans la nourriture. De plus petites doses au journal de trois ou quatre fois réalisent la bonne exposition de plasma une fois prises avec la nourriture, et ceci peut être préféré dans les patients malades pour réduire les possibilités des effets secondaires gastro-intestinaux.

Cependant, des doses uniques ne s'avèrent pas pour ramener les niveaux de cuvette de plasma à en dessous de l'EC90, et ceci peut être essentielle pour la gestion préventive à long terme, si les effets secondaires gastro-intestinaux sont tolérables.

Le médicament peut empêcher la glycosylation de la protéine de pointe, assimilée à son action sur l'antigène de hemagglutinin du virus de la grippe.

Les limitations de l'étude comprennent l'indisponibilité des caractéristiques sur certains paramètres du PK. Les effets de la drogue indirects amplifiants réalisés par sa stimulation du système immunitaire inné ne seraient pas réfléchis dans l'étude in vitro sur laquelle cette simulation a été basée. Le modèle a compris seulement les participants en bonne santé, et la caractéristique du PK sur la destination de médicament dans le rein fondamental et l'affection hépatique n'est pas procurable pour ce médicament. Il n'y a aucune caractéristique clinique pour des doses multiples plus de mg 1000, qui limite l'exactitude de la prévision pour des doses multiples plus élevées. La caractéristique limitée sur beaucoup de fronts, y compris le manque de caractéristiques du PK sur le tizoxanide administré avec la nourriture plutôt que dans la condition jeûnée, et l'activité in vitro rectifiée pour représenter plus de grippement de protéine de 99% de tizoxanide dans le plasma, est l'obstacle en chef à l'acceptation de l'exactitude des prévisions de cette simulation.

Les implications

Le modèle de PBPK présente des caractéristiques montrant la faisabilité du dosage avec le nitazoxanide pour réaliser des concentrations efficaces de plasma et de poumon. Ceci tient compte d'un meilleur modèle pour de futurs tests cliniques. Il montre également, pour des régimes de dosage de multiple, une stratégie d'échantillonnage clairsemée optimale de 0,25, de 1, de 3, et de goujon-dose 12h pour l'usage dans les essais thérapeutiques.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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    Thomas, Liji. (2020, May 07). Prévision de la dose pour le nitazoxanide repurposing dans COVID-19. News-Medical. Retrieved on July 15, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200507/Predicting-the-dose-for-repurposing-nitazoxanide-in-COVID-19.aspx.

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    Thomas, Liji. 2020. Prévision de la dose pour le nitazoxanide repurposing dans COVID-19. News-Medical, viewed 15 July 2020, https://www.news-medical.net/news/20200507/Predicting-the-dose-for-repurposing-nitazoxanide-in-COVID-19.aspx.