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Predizione della dose per il nitazoxanide repurposing in COVID-19

Un nuovo studio pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel maggio 2020 riferisce un modello che potrebbe contribuire ad evolvere i protocolli appropriati di dosaggio per i test clinici futuri del nitazoxanide repurposed della droga nella prevenzione COVID-19 e nel trattamento. I ricercatori dicono, “erano possibili per raggiungere le concentrazioni di tizoxanide del polmone e del plasma, facendo uso delle dosi sicure provate del nitazoxanide, che superano il EC90 per SARS-CoV-2.„

La necessità di raggiungere efficace concentrazione nella droga

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo causa COVID-19 la malattia, una malattia respiratoria con la mortalità significativamente alta, che si è sparsa rapido e trasformarsi in estesamente in una pandemia. Mentre il trattamento e le misure preventive stanno cercandi con la massima urgenza, nessuno ancora sono stati identificati.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella di VERO E6 (blu) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (arancio), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella di VERO E6 (blu) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (arancio), isolate da un campione paziente. Immagine catturata e colore-migliorata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Un itinerario di promessa è stato alle droghe attuali del repurpose sviluppate ed usate per altre circostanze poiché già sono state approvate ed hanno superato le prove della tollerabilità e della sicurezza. Tuttavia, un grave ostacolo è stato la determinazione delle concentrazioni nella droga nel sangue e del tessuto polmonare ad una dose data, sebbene questo fosse ovviamente un punto importante.

Anche se SARS-CoV-2 mira al ricevitore ACE2 presente nell'alta concentrazione su alcune celle del polmone, che quindi serviscono da sito primario della replicazione virale, il virus infetta inizialmente le vie respiratorie superiori. Eppure, la presenza di questi ricevitori sui reni, il tessuto nervoso e le celle di fegato induce questi organi ad essere influenzata pure più successivamente nel corso della malattia.

Per questo motivo, il imperativo antivirale affatto efficace raggiunge efficaci o livelli terapeutici non solo nelle vie respiratorie superiori, per trattare ed impedire l'infezione ma anche nel sangue per eliminare il virus in questi altri tessuti ed organi pure. Tuttavia, un metodo analitico sviluppato di recente che ha valutato l'attività in vitro di una droga contro le concentrazioni nel tessuto dell'obiettivo ha raggiunto con le dosi cliniche ha indicato che la maggior parte delle droghe repurposed non potrebbero raggiungere le concentrazioni utili alle dosi approvate.

Nitazoxanide

Una tale droga è nitazoxanide, una droga antiparassitaria usata per trattare il cryptosporidiosis e la giardiasi, entrambi i parassiti che causano la diarrea come pure alcuni batteri anerobic, virus ed altri protozoi. È metabolizzata rapido al tizoxanide del metabolita, che non è stato provato finora a sua attività contro SARS-CoV-2.

Tuttavia, mostra l'attività in vitro, come il nitazoxanide, contro il virus dell'influenza ed altri coronaviruses come pure rotaviruses e l'epatite B e virus di C. Può diminuire i sintomi e lo spargimento di SARS-CoV-2 come pure il miglioramento della risposta immunitaria innata, aumentanti la produzione di tipo 1 dell'interferone. Egualmente blocca i canali ionici di TMEM16A ed in modo dal bronchodilation di cause.

È conosciuto per essere relativamente sicuro, con gli effetti gastrointestinali avversi minimi una volta dato mentre una singola dose orale a fino a 4 G. è raccomandata per essere catturata dopo i pasti mentre questa aumenta il plasma livella.

Un test clinico in corso si pensa che fornisca i dati sull'attività del nitazoxanide ad una dose di 500 mg BD, da solo o con idrossiclorochina, contro SARS-CoV-2. Tuttavia, non ci sono pubblicamente - prove a sostegno disponibili per questa dose contro il virus.

Come la modellistica corrente di PBPK è stata fatta?

Lo studio corrente mira ad identificare una dose di nitazoxanide ed a programmare che raggiungerà le concentrazioni della depressione del polmone e del plasma sopra l'efficace concentrazione minima riferita per il SARS-CoV-2 in vitro, dentro più di 90% dei pazienti. Lo strumento utilizzato è a modellistica farmacocinetica (PBPK) basata a fisiologica.

La modellistica di PBPK è uno strumento di calcolo che permette la selezione di una dose adatta e programma di dosaggio di una droga basata sulla fisiologia dell'organismo umano e sul modo in cui la droga è metabolizzata tipicamente nell'organismo.

In un primo tempo, un modello di PBPK per le concentrazioni di tizoxanide che seguono il nitazoxanide è stato convalidato. Ciò poi è stata usata per valutare le concentrazioni nel polmone e nel plasma del tizoxanide che seguono l'amministrazione di un nitazoxanide di 600 m. BD in una prova precedente della droga per influenza. Ciò ha permesso che l'esposizione fosse misurata riguardo all'attività in vitro precedentemente dimostrata in una situazione dove la droga già è conosciuta per avere vantaggio clinico.

Poi i ricercatori hanno verificato le dosi ed i programmi differenti del nitazoxanide per trovare quelli che avrebbero tenuto i livelli del polmone e del plasma sopra il EC90 riferito per la maggior parte dei pazienti, 4,64 199 a μM (1,43 mg/l).

Un insieme virtuale del paziente di 100 adulti in buona salute, composto ugualmente di entrambi i sessi, di 20-60 anni, è stato creato facendo uso di dati demografici pazienti dai diagrammi di CDC. La letteratura attuale è stata usata per arrivare ai parametri appropriati per le misure fisiologiche come la portata di flusso sanguigno e pesi e volumi dell'organo.

Facendo uso di un modello del sette-compartimento per descrivere il movimento della droga tramite lo stomaco e l'intestino tenue, l'assorbimento e la distribuzione della droga sono stati descritti matematicamente. Il rapporto dei livelli della droga del plasma ai livelli della droga del tessuto è stato valutato lo stesso modo.

Il modello poi è stato convalidato facendo uso dei dati clinici acquistati dalla gente in buona salute per un intervallo delle dosi orali da 500 mg a 400 mg e per le dosi multiple a 500 mg BD a mg 1000 BD con alimento. I dati evidenti presupponenti di permeabilità per calcolare l'assorbimento del profarmaco e quello che sarebbe convertito in tizoxanide non appena raggiunge il sangue (è conosciuto per essere convertito interamente in 6 minuti in plasma), la cessione dell'intervento concreto della droga definitivo sono stati definiti.

I ricercatori hanno presupposto che il modello sarebbe stato convalidato se l'errore nelle concentrazioni del plasma nelle concentrazioni osservate e simulate del plasma fosse meno duplice e se la concentrazione massima, un'area sotto la curva per concentrazione del plasma contro tempo e la concentrazione della depressione alla conclusione dell'intervallo fra le dosi, fossero meno di due volte tutta i valori osservati di media.

Erano i risultati di PBPK realistici?

I risultati hanno mostrato che i valori di PK per tutti questi parametri avevano luogo fra 1 e 1,55 per l'errore medio negli stati digiunati ed alimentati. Altri parametri hanno variato da 0,8 a 2,2 volte le misure osservate negli stati digiunati ed alimentati.

La simulazione del programma di dosaggio utilizzato nel test clinico precedente nei pazienti di influenza ha indicato che tutti i pazienti hanno avuti livelli della droga del polmone e del plasma sotto il EC90. Eppure, i livelli massimi della droga nel plasma ed il polmone hanno raggiunto il EC90 o sopra in 71% e in 14%, rispettivamente.

Per concludere, le dosi ottimali per tenere le concentrazioni della depressione sopra i 1,43 mg/l calcolati per almeno 50% dell'insieme di dati simulato sono state prevedute per essere 1,200 mg QID, mg 1600 243 TID, DOMANDA di mg 2900 nello stato digiunato. Nello stato alimentato, queste erano 700 mg QID, 900 mg TID e DOMANDA 1400 di mg. le concentrazioni dello Costante-stato sono state raggiunte in 48 ore in entrambi gli stati.

La prova precedente di influenza ha indicato che il nitazoxanide ha portato giù la durata mediana dei sintomi a partire da 117 ore a 96 ore a 600 mg BD ed ha abbassato il caricamento virale. Tuttavia, i PBPK modellano indicato che questa posologia realmente underdosed la maggior parte dei pazienti, con la droga della depressione stimano scendere sotto il EC90 riferito di 8,4 mg/l. Ciò ha potuto rappresentare gli effetti moderati.

Come è lo studio utile in SARS-CoV-2?

Simulando l'effetto della droga alle varie dosi e dosando gli intervalli contro SARS-CoV-2, lo studio indica il potenziale per uso con o senza alimento. Le più piccole dosi ad un quotidiano di tre o quattro volte raggiungono la buona esposizione del plasma una volta catturate con alimento e questa può essere preferita in pazienti malati per diminuire le probabilità degli effetti secondari gastrointestinali.

Tuttavia, le singole dosi non sono trovate per ridurre i livelli della depressione del plasma sotto al EC90 e questa può essere essenziale per l'amministrazione preventiva a lungo termine, se gli effetti secondari gastrointestinali sono tollerabili.

La droga può inibire la glicosilazione della proteina della punta, simile al suo atto sull'antigene del hemagglutinin del virus dell'influenza.

Le limitazioni dello studio comprendono l'indisponibilità dei dati su determinati parametri del PK. Gli effetti della droga indiretti amplianti raggiunti dal suo stimolo del sistema immunitario innato non sarebbero riflessi nello studio in vitro su cui questa simulazione è stata basata. Il modello ha incluso soltanto i partecipanti in buona salute ed i dati del PK su cessione della droga in rene di fondo e nell'affezione epatica non sono disponibili per questa droga. Non ci sono dati clinici per le dosi multiple oltre mg 1000, che limitano l'accuratezza della previsione per le più alte dosi multiple. I dati limitati su molte parti anteriori, compreso mancanza di dati del PK sul tizoxanide amministrato con alimento piuttosto che nello stato digiunato e nell'attività in vitro corretta per rappresentare più dell'associazione della proteina di 99% del tizoxanide in plasma, sono l'ostacolo principale all'accettazione dell'accuratezza delle previsioni di questa simulazione.

Le implicazioni

Il modello di PBPK presenta i dati che mostrano la possibilità di dosaggio con il nitazoxanide per raggiungere le efficaci concentrazioni del polmone e del plasma. Ciò tiene conto migliore progettazione per i test clinici futuri. Egualmente mostra, per i regimi di dosaggio di multiplo, una strategia di campionamento rada ottimale di 0,25, di 1, di 3 e della post-dose 12h per uso nelle prove del trattamento.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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