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Prevendo a dose para o nitazoxanide repurposing em COVID-19

Um estudo novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão relata em maio de 2020 um modelo que poderia ajudar a evoluir protocolos apropriados da dosagem para os ensaios clínicos futuros do nitazoxanide repurposed da droga na prevenção COVID-19 e no tratamento. Os pesquisadores dizem, “ele eram possíveis para conseguir concentrações do tizoxanide do plasma e do pulmão, usando as doses seguras provadas do nitazoxanide, que excedem o EC90 para SARS-CoV-2.”

A necessidade de conseguir a concentração eficaz da droga

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) causa COVID-19 a doença, uma doença respiratória com mortalidade significativamente alta, que espalhou ràpida e para se transformar extensivamente uma pandemia. Quando as medidas do tratamento e de prevenção forem procuradas com a urgência máxima, nenhuns foram identificados ainda.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha de VERO E6 (azul) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (alaranjadas), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada e cor-aumentada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha de VERO E6 (azul) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (alaranjadas), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada e cor-aumentada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Uma rota prometedora foi às drogas existentes do repurpose desenvolvidas e usadas para outras circunstâncias desde que têm sido aprovados e têm passado já testes da segurança e da tolerabilidade. Contudo, um gargalo foi a determinação das concentrações da droga no sangue e do tecido de pulmão em uma dose dada, embora esta é obviamente uma etapa importante.

Mesmo que SARS-CoV-2 vise o receptor ACE2 actual na concentração alta em algumas pilhas do pulmão, que servem conseqüentemente como o local preliminar da réplica viral, o vírus contamina as vias respiratórias superiores inicialmente. Ainda, a presença destes receptors nos rins, o tecido nervoso, e as pilhas de fígado fazem com que estes órgãos sejam afectados também mais tarde no curso da doença.

Por este motivo, todo o antiviral eficaz deve conseguir níveis eficazes ou terapêuticos não somente na via aérea superior, tratar e impedir a infecção mas igualmente no sangue eliminar o vírus nestes outros tecidos e órgãos também. Contudo, um método analítico recentemente desenvolvido que avaliasse in vitro a actividade de uma droga contra as concentrações no tecido do alvo conseguiu com as doses clínicas mostrou que a maioria das drogas repurposed não poderiam alcançar concentrações úteis em doses aprovadas.

Nitazoxanide

Uma tal droga é nitazoxanide, uma droga antiparasitária usada para tratar o cryptosporidiosis e o giardiasis, ambos os parasita que causam a diarreia, assim como algumas bactérias anerobic, vírus, e outros protozoa. É metabolizada ràpida ao tizoxanide do metabolito, que não tem sido testado para sua actividade contra SARS-CoV-2 até agora.

Contudo, mostra in vitro a actividade, como o nitazoxanide, contra o virus da gripe e outros coronaviruses, assim como os rotaviruses, e a hepatite B e vírus de C. Pode reduzir os sintomas e o derramamento de SARS-CoV-2 assim como a aumentação da resposta imune inata, aumentando o tipo da interferona - 1 produção. Igualmente obstrui os canais do íon de TMEM16A, e assim que o bronchodilation das causas.

Sabe-se para ser relativamente seguro, com efeitos gastrintestinais adversos mínimos quando dado enquanto uma única dose oral em até 4 G. ele está recomendada ser tomada após refeições enquanto esta aumenta o plasma nivela.

Um ensaio clínico em curso é esperado fornecer apenas dados na actividade do nitazoxanide em uma dose 500 de magnésio BD, ou junto com o hydroxychloroquine, contra SARS-CoV-2. Contudo, não há nenhuma publicamente - evidência de apoio disponível para esta dose contra o vírus.

Como a modelagem actual de PBPK foi feita?

O estudo actual aponta identificar uma dose do nitazoxanide e programá-la que consiga concentrações da calha do plasma e do pulmão acima da concentração eficaz mínima relatada para o SARS-CoV-2 in vitro, dentro sobre 90% dos pacientes. A ferramenta usada é modelagem farmacocinético (PBPK) physiologically-baseada.

A modelagem de PBPK é uma ferramenta computacional que permita a selecção de uma dose apropriada e programação da dose de uma droga baseada na fisiologia do organismo humano e na maneira em que a droga é metabolizada tipicamente no corpo.

Em primeiro, um modelo de PBPK para as concentrações do tizoxanide que seguem o nitazoxanide foi validado. Isto foi usado então para avaliar as concentrações do plasma e do pulmão de tizoxanide que seguem a administração de um nitazoxanide de 600 m BD em uma experimentação precedente da droga para a gripe. Isto permitiu que a exposição fosse medida no que diz respeito à actividade in vitro previamente demonstrada em uma situação onde a droga fosse sabida já para ter o benefício clínico.

Então os pesquisadores testaram doses e programações diferentes do nitazoxanide para encontrar aqueles que manteriam os níveis do plasma e do pulmão acima do EC90 relatado para a maioria de pacientes, no μM 4,64 199 (1,43 mg/L).

Um grupo virtual do paciente de 100 adultos saudáveis, compor ingualmente de ambos os sexos, envelhecido 20-60 anos, foi criado usando a demografia paciente das cartas do CDC. A literatura existente foi usada para chegar em parâmetros apropriados para medidas fisiológicos como a taxa de circulação sanguínea e os pesos e os volumes do órgão.

Usando um modelo do sete-compartimento para descrever o movimento da droga através do estômago e do intestino delgado, a absorção, e a distribuição da droga foram descritas matematicamente. A relação de níveis da droga do plasma aos níveis da droga do tecido foi avaliada a mesma maneira.

O modelo foi validado então usando os dados clínicos adquiridos dos povos saudáveis para uma escala de doses orais de magnésio 500 a magnésio 400, e para doses múltiplas 500 em magnésio BD a magnésio 1000 BD com alimento. Os dados aparentes presumidos da permeabilidade para calcular a absorção do prodrug, e aquele que seria convertido ao tizoxanide assim que alcançasse o sangue (se sabe para ser convertido completamente em 6 minutos no plasma), a disposição do formulário activo da droga foram definidos finalmente.

Os pesquisadores supor que o modelo estaria validado se o erro em concentrações do plasma nas concentrações observadas e simuladas do plasma era menos do que duplo, e se a concentração máxima, uma área sob a curva para a concentração do plasma contra o tempo, e a concentração da calha no fim do intervalo entre doses, eram todas menos de duas vezes os valores observados do meio.

Eram os resultados de PBPK realísticos?

Os resultados mostraram que os valores de PK para todos estes parâmetros se realizavam entre 1 e 1,55 para o erro médio nos estados jejuados e alimentados. Outros parâmetros variaram de 0,8 a 2,2 vezes as medidas observadas nos estados jejuados e alimentados.

A simulação da programação de dose usada no ensaio clínico precedente em pacientes da gripe mostrou que todos os pacientes tiveram níveis da droga do plasma e do pulmão abaixo do EC90. Ainda, os níveis máximos da droga no plasma e o pulmão alcançaram o EC90 ou acima em 71% e em 14%, respectivamente.

Finalmente, as doses óptimas para manter as concentrações da calha acima dos 1,43 mg/L calculados 50% da série de dados simulada foram previstas no mínimo para ser 1,200 magnésio QID, magnésio 1600 243 TID, OFERTA do magnésio 2900 no estado jejuado. No estado alimentado, estes eram 700 magnésio QID, 900 magnésio TID, e OFERTA 1400 do magnésio. As concentrações de estado estacionário foram conseguidas dentro de 48 horas em ambos os estados.

A experimentação precedente da gripe mostrou que o nitazoxanide derrubou a duração mediana dos sintomas de 117 horas a 96 horas 600 em magnésio BD, e abaixou a carga viral. Contudo, os PBPK modelam mostrado que esta programação de dosagem underdosed realmente a maioria dos pacientes, com a droga da calha avaliam cair abaixo do EC90 relatado de 8,4 Mg/L. Isto pôde esclarecer os efeitos moderados.

Como é o estudo útil em SARS-CoV-2?

Simulando o efeito da droga em várias doses e dosando intervalos contra SARS-CoV-2, o estudo indica o potencial para o uso com ou sem o alimento. As doses menores no diário de três ou quatro vezes conseguem a boa exposição do plasma quando tomadas com alimento, e esta pode ser preferida em pacientes doentes reduzir as possibilidades de efeitos secundários gastrintestinais.

Contudo, as únicas doses não são encontradas para reduzir os níveis da calha do plasma abaixo do EC90, e esta pode ser essencial para a administração preventiva a longo prazo, desde que os efeitos secundários gastrintestinais são toleráveis.

A droga pode inibir o glycosylation da proteína do ponto, similar a sua acção no antígeno do hemagglutinin do virus da gripe.

As limitações do estudo incluem a indisponibilidade dos dados em determinados parâmetros do PK. Os efeitos de droga indirectos de amplificação conseguidos por sua estimulação do sistema imunitário inato não seriam reflectidos in vitro no estudo em que esta simulação foi baseada. O modelo incluiu somente participantes saudáveis, e os dados do PK na disposição da droga em rim subjacente e em infecção hepática não estão disponíveis para esta droga. Não há nenhum dados clínico para doses múltiplas sobre o magnésio 1000, que limita a precisão da previsão para umas doses múltiplas mais altas. Os dados limitados em muitas partes dianteiras, incluindo a falta de dados do PK no tizoxanide administrado com alimento um pouco do que no estado jejuado, e in vitro na actividade corrigida para esclarecer sobre o emperramento da proteína de 99% do tizoxanide no plasma, são o obstáculo principal à aceitação da precisão das previsões desta simulação.

As implicações

O modelo de PBPK apresenta os dados que mostram a possibilidade da dose com nitazoxanide para conseguir concentrações eficazes do plasma e do pulmão. Isto permite o melhor projecto para os ensaios clínicos futuros. Igualmente mostra, para regimes de dose do múltiplo, uma estratégia de amostra escassa óptima de 0,25, de 1, de 3, e de cargo-dose 12h para o uso em experimentações do tratamento.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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