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Predecir la dosis para el nitazoxanide repurposing en COVID-19

Un nuevo estudio publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en mayo de 2020 un modelo que podría ayudar a desarrollar los protocolos apropiados de la dosificación para las juicios clínicas futuras del nitazoxanide repurposed de la droga en la prevención COVID-19 y el tratamiento. Los investigadores dicen, “él eran posibles lograr concentraciones del tizoxanide del plasma y del pulmón, usando las dosis seguras probadas del nitazoxanide, que exceden el EC90 para SARS-CoV-2.”

La necesidad de lograr la concentración efectiva de la droga

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática causa COVID-19 la enfermedad, una enfermedad respiratoria con la mortalidad importante alta, que se ha extendido rápidamente y convertirse en extensivamente un pandémico. Mientras que el tratamiento y las medidas preventivas se están buscando con la urgencia extrema, no se ha determinado ningunos todavía.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula de VERO E6 (azul) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (anaranjadas), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada y color-aumentada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula de VERO E6 (azul) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (anaranjadas), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada y color-aumentada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Una ruta prometedora ha estado a las drogas existentes del repurpose desarrolladas y usadas para otras condiciones puesto que se han aprobado y han pasado ya pruebas del seguro y de la tolerabilidad. Sin embargo, un atascamiento ha sido la determinación de las concentraciones de la droga en la sangre y del tejido pulmonar en una dosis dada, aunque esto es obviamente un paso importante.

Aunque SARS-CoV-2 apunta el receptor ACE2 presente en la alta concentración en algunas células del pulmón, que por lo tanto sirven como el sitio primario de la réplica viral, el virus infecta las vías respiratorias superiores inicialmente. No obstante, la presencia de estos receptores en los riñones, el tejido nervioso, y las células de hígado hace estos órganos ser afectada también más adelante en el curso de la enfermedad.

Por este motivo, la necesidad antivirus efectiva logra los niveles efectivos o terapéuticos no sólo en la aerovía superior, para tratar y para prevenir la infección pero también en la sangre para eliminar el virus en estos otros tejidos y órganos también. Sin embargo, un método analítico recientemente desarrollado que evaluó la actividad in vitro de una droga contra las concentraciones en tejido del objetivo logró con las dosis clínicas mostró que la mayor parte de las drogas repurposed no podrían alcanzar concentraciones útiles en las dosis aprobadas.

Nitazoxanide

Una tal droga es nitazoxanide, una droga antiparásito usada para tratar cryptosporidiosis y giardiasis, ambos parásitos que causan diarrea, así como algunas bacterias anerobic, virus, y otros protozoos. Se metaboliza rápidamente al tizoxanide del metabilito, que no se ha probado para su actividad contra SARS-CoV-2 hasta ahora.

Sin embargo, muestra actividad in vitro, como nitazoxanide, contra el virus de gripe y otros coronaviruses, así como los rotaviruses, y la hepatitis B y los virus de C. Puede reducir los síntomas y el vertimiento de SARS-CoV-2 así como el aumento de la inmunorespuesta natural, aumentando la producción del tipo 1 del interferón. También ciega los canales del ión de TMEM16A, y así que el bronchodilation de las causas.

Se sabe para ser relativamente seguro, con efectos gastrointestinales adversos mínimos cuando está dado mientras que una única dosis oral en hasta 4 G. él se recomienda para ser tomada después de comidas mientras que ésta aumenta el plasma nivela.

Se prevee que una juicio clínica en curso ofrezca datos en la actividad del nitazoxanide en una dosis 500 del magnesio BD, solamente o junto con hydroxychloroquine, contra SARS-CoV-2. Sin embargo, no hay público - pruebas que soportan disponibles de esta dosis contra el virus.

¿Cómo el modelado actual de PBPK fue hecho?

El estudio actual apunta determinar una dosis del nitazoxanide y programarla que logre concentraciones del mínimo de presión del plasma y del pulmón encima de la concentración efectiva mínima denunciada para el SARS-CoV-2 in vitro, hacia adentro sobre el 90% de pacientes. La herramienta usada es modelado farmacocinético (PBPK) fisiológico-basado.

El modelado de PBPK es una herramienta de cómputo que permite la selección de una dosis conveniente y horario de la dosificación de una droga basada en la fisiología del organismo humano y la manera en las cuales la droga se metaboliza típicamente en la carrocería.

En primer lugar, un modelo de PBPK para las concentraciones del tizoxanide que seguían nitazoxanide fue validado. Esto entonces fue utilizada para evaluar las concentraciones del plasma y del pulmón de tizoxanide que seguían la administración del nitazoxanide de 600 m BD en una juicio anterior de la droga para la gripe. Esto permitió que la exposición fuera medida en cuanto a la actividad in vitro previamente demostrada en una situación donde la droga se sabe ya para tener ventaja clínica.

Entonces los investigadores probaron diversos dosis y horarios del nitazoxanide para encontrar los que guardarían los niveles del plasma y del pulmón encima del EC90 denunciado para la mayoría de los pacientes, en el μM 4,64 199 (1,43 mg/l).

Un equipo virtual del paciente de 100 adultos sanos, integrado igualmente por ambos sexos, envejecido 20-60 años, fue creado usando datos demográficos pacientes de cartas de la CDC. La literatura existente fue utilizada para llegar los parámetros apropiados para las dimensiones fisiológicas como régimen del flujo de sangre y los pesos y los volúmenes del órgano.

Usando un modelo de la siete-división para describir el movimiento de la droga a través del estómago y del intestino delgado, la amortiguación, y la distribución de la droga fueron descritas matemáticamente. La índice de los niveles de la droga del plasma a los niveles de la droga del tejido fue fijada la misma manera.

El modelo entonces fue validado usando los datos clínicos detectados de la gente sana para un alcance de dosis orales a partir del magnesio el 500 al magnesio 400, y para las dosis múltiples en 500 el magnesio BD al magnesio 1000 BD con la comida. Los datos evidentes asumidos de la permeabilidad para calcular la amortiguación del profármaco, y ése que sería convertido al tizoxanide tan pronto como alcance la sangre (se sabe para ser convertido enteramente en 6 minutos en plasma), la disposición de la forma activa de la droga finalmente fueron definidos.

Los investigadores asumieron que el modelo habría sido validado si el desvío en concentraciones del plasma en las concentraciones observadas y simuladas del plasma era menos que doble, y si la concentración máxima, un área bajo la curva para la concentración del plasma comparado con tiempo, y la concentración del mínimo de presión en el final del intervalo entre las dosis, eran toda menos de dos veces los valores observados del medio.

¿Eran los resultados de PBPK realistas?

Los resultados mostraron que los valores de PK para todos estos parámetros eran entre 1 y 1,55 para el desvío medio en los estados ayunados e introducidos. Otros parámetros colocaron a partir de la 0,8 a 2,2 veces las mediciones observadas en los estados ayunados e introducidos.

La simulación del horario de dosificación usado en la juicio clínica anterior en pacientes de la gripe mostró que todos los pacientes tenían niveles de la droga del plasma y del pulmón abajo del EC90. No obstante, los niveles máximos de la droga en el plasma y el pulmón alcanzaron el EC90 o arriba en el 71% y el 14%, respectivamente.

Finalmente, las dosis óptimas para guardar las concentraciones del mínimo de presión encima de los 1,43 mg/l calculados por lo menos el 50% del conjunto de datos simulado fueron predichas para ser 1,200 el magnesio QID, magnesio 1600 243 TID, OFERTA del magnesio 2900 en el estado ayunado. En el estado introducido, éstos eran 700 el magnesio QID, 900 el magnesio TID, y la OFERTA 1400 del magnesio. Las concentraciones de estado estacionario fueron logradas en el plazo de 48 horas en ambos estados.

La juicio anterior de la gripe mostró que el nitazoxanide derribó la duración mediana de síntomas a partir de 117 horas a 96 horas en 600 el magnesio BD, y bajó la carga viral. Sin embargo, los PBPK modelan mostrado que este horario de dosificación underdosed real la mayor parte de a los pacientes, con la droga del mínimo de presión valoran el bajar abajo del EC90 denunciado de 8,4 mg/l. Esto pudo explicar los efectos moderados.

¿Cómo es el estudio útil en SARS-CoV-2?

Simulando el efecto de la droga en las diversas dosis y dosificando intervalos contra SARS-CoV-2, el estudio indica el potencial para el uso con o sin la comida. Dosis más pequeñas en el diario de tres o cuatro veces logran la buena exposición del plasma cuando están tomadas con la comida, y esto se puede preferir en pacientes enfermos para reducir las ocasiones de efectos secundarios gastrointestinales.

Sin embargo, las únicas dosis no se encuentran para reducir los niveles del mínimo de presión del plasma abajo del EC90, y esto puede ser esencial para la administración preventiva a largo plazo, con tal que los efectos secundarios gastrointestinales sean tolerables.

La droga puede inhibir el glycosylation de la proteína del pico, similar a su acción en el antígeno del hemagglutinin del virus de gripe.

Las limitaciones del estudio incluyen la indisponibilidad de datos sobre ciertos parámetros de PK. Los efectos de la droga indirectos que amplifican logrados por su estímulo del sistema inmune natural no serían reflejados en el estudio in vitro en el cual esta simulación fue basada. El modelo incluyó solamente a participantes sanos, y los datos de PK sobre la disposición de la droga en riñón subyacente y enfermedad del higado no están disponibles para esta droga. No hay datos clínicos para las dosis múltiples sobre el magnesio 1000, que limita la exactitud de la predicción para dosis múltiples más altas. Los datos limitados sobre muchos frentes, incluyendo la falta de datos de PK sobre el tizoxanide administrado con la comida bastante que en el estado ayunado, y la actividad in vitro corregida para explicar sobre el atascamiento de la proteína del 99% del tizoxanide en plasma, son el principal obstáculo a la aceptación de la exactitud de las predicciones de esta simulación.

Las implicaciones

El modelo de PBPK presenta los datos que muestran la viabilidad de la dosificación con nitazoxanide para lograr concentraciones efectivas del plasma y del pulmón. Esto permite un mejor diseño para las juicios clínicas futuras. También muestra, para los regímenes de dosificación del múltiplo, una estrategia de muestreo escasa óptima de 0,25, de 1, de 3, y de la poste-dosis 12h para el uso en juicios del tratamiento.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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