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Reagentes moleculars simples a lutar contra desordens neurodegenerative

Às vezes os problemas os mais complexos têm realmente soluções muito simples. Um grupo de pesquisadores coreanos sul relatou uma estratégia redox-baseada eficiente e eficaz para incorporar funções múltiplas em reagentes moleculars simples contra desordens neurodegenerative. A equipe desenvolveu reagentes moleculars aromáticos redox-activos com uma composição estrutural simples que pudesse simultaneamente visar e modular vários factores patogénicos em desordens neurodegenerative complexas tais como a doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer é uma das desordens neurodegenerative as mais predominantes, afetando um em dez povos sobre a idade de 65. a demência do Cedo-início igualmente afecta cada vez mais jovens.

Um número de elementos patogénicos tais como do oxigênio os amyloid-beta, e do metal íons reactivos da espécie, foram sugeridos como causas potenciais da doença de Alzheimer. Cada elemento próprio pode conduzir à doença de Alzheimer, mas as interacções entre eles podem igualmente agravar a condição do paciente ou interferir com o cuidado clínico apropriado.

Por exemplo, ao interagir com o amyloid-beta, os íons do metal promovem a agregação e a acumulação de amyloid-beta peptides que podem induzir o esforço oxidativo e a toxicidade no cérebro e os conduzir ao neurodegeneration.

Porque estes factores patogénicos da doença de Alzheimer são entrelaçados, desenvolver os agentes terapêuticos que são capazes simultaneamente de regular o dyshomeostasis do íon do metal, amyloid-beta aglutinação, e respostas oxidativos do esforço permanece uma chave a parar a progressão da doença.

Uma equipa de investigação conduzida pelo professor MI Hee Lim do departamento de química em KAIST demonstrou a possibilidade do projecto molecular estrutura-mecanismo-baseado para controlar a reactividade química de uma molécula para os vários factores patológicos da doença de Alzheimer ajustando as propriedades dos redox da molécula.

Este estudo, caracterizado como de “os editores” Choice ACS na introdução do 6 de maio do jornal da sociedade de produto químico americano (JACS), foi conduzido conjuntamente com o grupo do professor MU-Hyun Baik de KAIST e o grupo do professor Joo-Novo Lee no centro médico de Asan.

O professor Lim e seus colaboradores racional projectou e gerou 10 moléculas aromáticas compactas que apresentam uma escala de potenciais de redox ajustando a distribuição eletrônica do phenyl, do phenylene, ou da parte do pyridyl para dar reactividades redox-dependentes contra os factores patogénicos múltiplos na doença de Alzheimer.

Durante os estudos bioquímicos e biofísicos da equipe, estes projectaram reagentes moleculars indicaram reactividades redox-dependentes contra os alvos desejáveis numerosos que são associados com a doença de Alzheimer tal como radicais livres, amyloid-beta metal-livre, e o metal-limite amyloid-beta.

Uns resultados mecanicistas mais adicionais revelaram que as propriedades dos redox destes projectaram reagentes moleculars eram essenciais para sua função. A equipe demonstrou que estes reagentes contrataram em reacções oxidativos com metal-livre e em metal-limite amyloid-beta e conduziu-o às alterações químicas. Os produtos de tais transformações oxidativos foram observados para formar adutores covalent com amyloid-beta e para alterar sua agregação.

Além disso, a administração da molécula a mais prometedora do candidato atenuou significativamente a patologia do amyloid nos cérebros de ratos transgénicos da doença de Alzheimer e melhorou seus defeitos cognitivos.

Esta estratégia é directa, tempo-economia, e eficaz na redução de custos, e seu efeito é significativo. Nós somos entusiasmado ajudar a permitir o avanço de agentes terapêuticos novos para as desordens neurodegenerative, que podem melhorar as vidas de tão muitos pacientes.”

Professor MI Hee Lim, departamento de química, KAIST

Source:
Journal reference:

Kim, M., et al. (2020) Minimalistic Principles for Designing Small Molecules with Multiple Reactivities against Pathological Factors in Dementia. Journal of American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.9b13100.