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L'étude fournit l'explication génétique derrière la polarisation de sexe observée dans certaines maladies

Quelques maladies montrent une polarisation claire de sexe, se produisant plus souvent, heurtant plus durement ou obtenant différents sympt40mes chez les hommes ou des femmes.

Par exemple, le lupus auto-immune de conditions et affect neuf du syndrome de Sjögren fois plus de femmes que des hommes, alors que la schizophrénie affecte plus d'hommes et tend à entraîner plus de symptômes sévères dans les hommes que chez les femmes.

De même, les états tôt proposent qu'en dépit des régimes assimilés de l'infection, les hommes meurent de COVID-19 plus souvent que des femmes, comme produit pendant des manifestations précédentes du radar à ouverture synthétique et du MERS relatifs des maladies.

Pendant des décennies, les scientifiques ont essayé d'indiquer exactement pourquoi quelques maladies ont une polarisation inattendue de sexe. Le comportement peut jouer un rôle, mais cela explique seulement une pièce du puzzle. Des hormones sont couramment appelées, mais comment exact elles contribuent à la disparité sont peu claires. Quant aux gènes, peu ou pas de réponses ont été trouvées sur les chromosomes sexuels de X et de Y pour la plupart des maladies.

Maintenant, le travail abouti par des chercheurs dans l'institut de Blavatnik à la Faculté de Médecine de Harvard et à l'institut grand du MIT et du Harvard fournit une explication génétique claire derrière la polarisation de sexe observée dans certaines de ces maladies.

Les découvertes de l'équipe, 11 mai rapporté en nature, proposent qu'une abondance plus grande d'une protéine liée immunisé chez les hommes se protège contre le lupus et le Sjögren mais intensifient la vulnérabilité à la schizophrénie.

La protéine, composante appelée 4 (C4) de complément et produit par C4 le gène, saletés cellulaires de balises pour le démontage immédiat par des cellules immunitaires.

Les recherches de clés de l'équipe :

  • Indépendamment du sexe, la variation naturelle du numéro et le type de gènes C4 contenus dans l'ADN des gens constitue le plus grand facteur de risque génétique courant pour développer ces trois maladies. Les gens avec les la plupart des gènes C4 étaient sept fois moins pour développer le lupus érythémateux disséminé, un état auto-immune qui peut s'échelonner de doux à potentiellement mortel, et 16 fois moins vraisemblablement de développer le syndrome de Sjögren primaire, un syndrome auto-immune systémique caractérisé par des yeux secs et la bouche sèche, que ceux avec les moins gènes C4. Réciproquement, ceux avec les la plupart des gènes C4 étaient 1,6 fois pour développer la schizophrénie neuropsychiatrique de condition.
  • Même dans les gens avec les profils assimilés de gène de complément, les gènes produisent plus de protéine chez les hommes que chez les femmes, davantage de susceptibilité de travers de la maladie et protection.

Le « sexe agit en tant que lentille qui magnifie les effets de la variation génétique, » a dit le premier auteur de l'étude, Nolan Kamitaki, associé de recherches en génétique dans le laboratoire de Steven McCarroll à la voie HMP et le grand.

Nous tous connaissons des maladies que les femmes ou les hommes obtiennent beaucoup plus, mais nous n'avons eu aucune idée pourquoi. Ce travail excite parce qu'il nous donne un de nos premiers traitements sur la biologie. »

Professeur de Steven McCarroll, de Dorothy et d'aviateur de Milton de la Science biomédicale et de génétique, voie HMP

McCarroll est le directeur de la neurobiologie génomique au centre de Stanley pour la recherche psychiatrique au grand. McCarroll est également l'auteur de Co-sénior de l'étude avec Timothy Vyse de College Londres du Roi.

Bien que la variation C4 semble contribuer puissant au risque de maladie, elle est seulement une parmi beaucoup de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent le développement de la maladie.

Les résultats de l'étude avisent le développement actuel des médicaments qui modulent le système complémentaire, les auteurs ont dit.

« Par exemple, les chercheurs devront s'assurer que les médicaments qui atténuent le système complémentaire n'augmentent pas involontairement le risque pour la maladie auto-immune, » ont dit McCarroll. Les « scientifiques devront également considérer la possibilité que de tels médicaments peuvent être différentiel utiles dans le mâle et les patientes. »

À un niveau plus grand, le travail offre plus de base solide pour la variation de compréhension de sexe de la maladie qu'a été procurable avant.

« Il est utile de pouvoir penser à la biologie sexe-décentrée de la maladie en termes de molécules spécifiques, au delà des références vagues « aux hormones, «  » McCarroll a dit. « Nous nous rendons compte maintenant que le système complémentaire forme la vulnérabilité pour une grande variété de maladies. »

Dragueur de cellules

En 2016, chercheurs aboutis par Aswin Sekar, un ancien membre de laboratoire de McCarroll qui est un co-auteur de l'étude neuve, effectué titres internationaux quand elles ont indiqué que les variantes spécifiques du gène C4 sont à la base du plus grand facteur de risque génétique courant pour la schizophrénie se développante.

Les travaux récents proposent que les gènes C4 s'entretiennent un avantage et des désavantages aux transporteurs, beaucoup comme variante de gène qui entraîne l'anémie falciforme protège également des gens contre la malaria.

« Les variantes du gène C4 viennent avec ce yin et yang de la vulnérabilité intensifiée et réduite dans différents systèmes d'organe, » a dit McCarroll.

Les découvertes, une fois combiné avec des analyses des premiers travaux, analyses d'offre dans ce qui peut se produire au niveau moléculaire.

Quand les cellules sont blessées, si d'un coup de soleil ou d'une infection, elles coulent leurs teneurs dans le tissu environnant. Cellules du système immunitaire adaptatif, qui se spécialisent en identifiant les molécules peu familières autour des cellules affligées, saletés d'endroit des noyaux de cellules.

Si ces cellules immunitaires confondent l'épave avec un agent pathogène de envahissement, elles peuvent inciter une crise contre le matériau qui n'est pas étranger du tout--l'essence de l'auto-immunité.

Les chercheurs croient que les protéines de complément aident à étiqueter ces molécules coulées pendant que des déchets ainsi elles sont rapidement retirés par d'autres cellules, avant que le système immunitaire adaptatif prête excessive attention à elles.

Dans les gens avec des niveaux plus bas des protéines de complément, cependant, les saletés arriérées persistent plus longtemps, et les cellules immunitaires adaptatives peuvent devenir confuses dans l'action comme si les saletés sont elle-même la cause du problème.

En tant qu'élément de l'étude neuve, Kamitaki et collègues ont mesuré des taux de protéine de complément dans le liquide céphalo-rachidien de 589 personnes et le plasma de 1.844 personnes. Ils ont constaté que les échantillons provenant des femmes ont vieilli 20 à 50 ont eu de manière significative moins protéines de complément--comprenant non seulement C4 mais également C3, qui active C4--que des échantillons provenant des hommes de la même chose vieillissez.

C'est la même tranche d'âge dans laquelle les lupus, le Sjögren et les vulnérabilités de schizophrénie diffèrent par le sexe, Kamitaki a dit.

Les résultats alignent avec des observations précédentes par d'autres groupes que le lupus sévère de tôt-début est parfois associé à une absence totale de protéines de complément, que des flambées soudaines de lupus peuvent être liées aux gouttes dans des taux de protéine de complément et qu'un associé variable de gène courant aux lupus affecte le récepteur C3.

« Il y avait tous ces signes médicaux, » a dit McCarroll. Les « aides de génétique humaine ont remonté ces signes. »

Deux saveurs

La partie des découvertes a résulté des analyses des génomes entiers de 1.265 personnes avec des caractéristiques uniques de polymorphisme (SNP) de nucléotide de 6.700 personnes avec des lupus et 11.500 contrôles.

Les gènes C4 et les protéines viennent dans deux types, C4A et C4B. Les chercheurs ont trouvé que cela ayant plus de copies du gène de C4A et niveaux plus élevés des protéines de C4A a été associé à une protection plus grande contre le lupus et le Sjögren, alors que les gènes de C4B avaient un effet significatif mais plus modeste. D'autre part, C4A a été joint avec le risque accru de la schizophrénie, alors que C4B n'exerçait aucun effet sur cette maladie.

Chez les hommes, les combinaisons courantes de C4A et de C4B ont produit une gamme de 14 fois de risque pour la gamme de lupus et de 31 fois du risque pour Sjögren, comparé seulement à 6 fois et 15 fois des gammes chez les femmes, respectivement.

Les chercheurs ne se sont pas attendus à ce que les effets des gènes soient si intenses.

Les grands effets génétiques tendent à venir des variantes rares, alors que les variantes courantes de gène ont généralement de légers effets. Les variantes du gène C4 sont courantes, pourtant elles sont très impactful dans le lupus et le Sjögren. »

Professeur de Steven McCarroll, de Dorothy et d'aviateur de Milton de la Science biomédicale et de génétique, voie HMP

Toujours, les gènes de complément ne racontent pas l'article complet du lupus, du Sjögren ou du risque de schizophrénie, aucun dont sont provoqués entièrement par génétique.

« Le système complémentaire contribue à la polarisation de sexe, mais il est probablement seulement un de beaucoup de génétiques et les contributeurs environnementaux, » a dit Kamitaki.

Réponses de diversité

Des gènes de complément et une famille différente des gènes liés immunisé, antigène humain appelé de leucocyte ou gènes de HLA, sont entremêlés dans toute la même extension complexe du génome humain. Des variantes de HLA ont été montrées au risque d'augmenter de développer d'autres maladies auto-immune, y compris le diabète de type 1, la maladie coeliaque et l'arthrite rhumatoïde, et les chercheurs avaient longtemps cru que quelque chose assimilée se produisait avec le lupus et le Sjögren.

Il est resté obstinément difficile de coincer le coupable, cependant, parce que les variantes spécifiques en gènes de HLA et gènes C4 ont toujours semblé apparaître ensemble dans les mêmes gens.

Kamitaki et collègues ont surmonté cette barrière en analysant l'ADN d'une cohorte de plusieurs milliers de participants de recherches d'Afro-américain. L'ADN des participants a contenu beaucoup plus de recombinaisons entre le complément et les gènes de HLA, permettant aux chercheurs de taquiner finalement à part les cotisations des gènes.

« Il est devenu tout à fait clair qui le gène était responsable, » a dit McCarroll. « Qui était un don réel à la science des participants de recherches d'Afro-américain. La question avait été non résolue pendant des décennies. »

La découverte fournit davantage d'épreuve que l'inducteur de la génétique bénéficierait de diversifier les populations qu'elle étudie, McCarroll a dit.

« Elle aidera réellement pour que la génétique augmente plus fortement au delà des ascendances européennes et apprendre de la variation génétique et des ascendances partout dans le monde, » il a dit.

La variation C4 pourrait contribuer aux vulnérabilités basées sur sexe dans d'autres maladies pas encore analysées, les auteurs ont dit. Il n'est pas encore clair si C4 concerne la polarisation de sexe vue dans COVID-19.

« Nous ne connaissons pas le mécanisme pourtant pour pourquoi les hommes semblent tomber plus malades de COVID-19, » a dit McCarroll. Les « molécules de complément sont potentiellement importantes dans n'importe quel immunisé ou état inflammatoire, et dans COVID-19, il semble que la réaction immunitaire peut faire partie d'une spirale de haut en bas dans quelques patients. Mais nous ne connaissons pas les petits groupes principaux encore. »

Il reste également à voir comment les effets différents des gènes de complément s'appliquent aux gens avec des traits d'intersex, également connu comme troubles ou différences de développement de sexe, qui n'adaptent pas toujours des définitions génétiques ou biologiques de manuel de mâle et de femelle.

« Il est important comprendre que, » a dit McCarroll.

Source:
Journal reference:

Kamitaki, N., et al. (2020) Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x.