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Lo studio fornisce la spiegazione genetica dietro la tendenziosità del sesso osservata in determinate malattie

Alcune malattie esibiscono una chiara tendenziosità del sesso, accadendo più spesso, sbattendo più con violenza o suscitando i sintomi differenti negli uomini o in donne.

Per esempio, il lupus di circostanze e l'influenza autoimmuni nove di sindrome di Sjögren volte più donne che gli uomini, mentre la schizofrenia pregiudica più uomini e tende a causare i sintomi più severi negli uomini che in donne.

Inoltre, i rapporti iniziali suggeriscono che malgrado le simili tariffe dell'infezione, gli uomini stiano morendo più spesso da COVID-19 delle donne, come accaduto durante gli scoppi precedenti delle malattie relative SAR e MERS.

Per le decadi, gli scienziati hanno provato a segnare perché con esattezza alcune malattie hanno una tendenziosità inattesa del sesso. Il comportamento può svolgere un ruolo, ma quello spiega soltanto un pezzo del puzzle. Gli ormoni sono invocati comunemente, ma quanto contribuiscono esattamente alla disparità è poco chiari. Per quanto riguarda i geni, poche o niente risposte sono state trovate sui cromosomi sessuali di Y e di X per la maggior parte delle malattie.

Ora, il lavoro piombo dai ricercatori nell'istituto di Blavatnik alla facoltà di medicina di Harvard ed al vasto istituto del MIT e di Harvard fornisce una chiara spiegazione genetica dietro la tendenziosità del sesso osservata in alcune di queste malattie.

I risultati del gruppo, riferiti l'11 maggio in natura, suggeriscono che la maggior abbondanza di proteina in relazione con immune negli uomini protegga da lupus e da Sjögren ma intensifica la vulnerabilità alla schizofrenia.

La proteina, chiamata componente 4 (C4) del complemento e prodotta dal gene C4, etichetta i detriti cellulari per rimozione rapida dalle celle immuni.

I risultati chiave del gruppo:

  • Indipendentemente dal sesso, la variazione naturale nel numero ed il tipo di geni C4 contenuti in DNA della gente costituisce il più grande fattore di rischio genetico comune per sviluppare queste tre malattie. La gente con la maggior parte dei geni C4 era sette volte meno probabile da sviluppare il lupus eritematoso sistemico, uno stato autoimmune che possono variare da delicato a pericoloso e 16 volte meno probabilmente sviluppare la sindrome di Sjögren primaria, una sindrome autoimmune sistematica caratterizzata dagli occhi asciutti e la bocca asciutta, che quelle con i il minor n3umero dei geni C4. Per contro, quelle con la maggior parte dei geni C4 erano 1,6 volte più probabili da sviluppare la schizofrenia neuropsichiatrica di circostanza.
  • Anche nella gente con i simili profili del gene del complemento, i geni producono più proteina negli uomini che in donne, in ulteriore predisposizione distorcente di malattia e nella protezione.

“Atti sessuali come lente che ingrandice gli effetti della variazione genetica,„ ha detto il primo autore dello studio, Nolan Kamitaki, il socio di ricerca nella genetica nel laboratorio di Steven McCarroll al HMS ed il vasto.

Tutti conosciamo circa le malattie che le donne o gli uomini ottengono molto più, ma non abbiamo avuti idea perché. Questo lavoro è emozionante perché ci dà una delle nostre prime manopole sulla biologia.„

Il professor di Steven McCarroll, di Dorothy e dell'aletta di filatoio di Milton di scienza biomedica e della genetica, HMS

McCarroll è il Direttore della neurobiologia genomica al centro di Stanley per la ricerca psichiatrica al vasto. McCarroll è egualmente l'autore co-senior dello studio con Timothy Vyse dell'College Londra di re.

Sebbene la variazione C4 sembri contribuire potente al rischio di malattia, è soltanto una fra molti fattori genetici ed ambientali che influenzano lo sviluppo di malattia.

I risultati dello studio stanno informando lo sviluppo in corso delle droghe che modulano il complemento, gli autori hanno detto.

“Per esempio, i ricercatori dovranno assicurarsi che le droghe che attenuano il complemento non aumentino involontario il rischio per la malattia autoimmune,„ hanno detto McCarroll. “Gli scienziati egualmente dovranno considerare la possibilità che tali droghe possano essere differenziale utili in pazienti maschii e femminili.„

Ad un più vasto livello, il lavoro offre le fondamenta più solide per la variazione di comprensione del sesso nella malattia che è stato disponibile prima.

“È utile potere da pensare a biologia sesso-polarizzata di malattia in termini di molecole specifiche, oltre i riferimenti vaghi “agli ormoni, “„ McCarroll ha detto. “Ora rend contoere che il complemento modella la vulnerabilità per un'ampia varietà di malattie.„

Spazzatrice delle cellule

Nel 2016, ricercatori piombo da Aswin Sekar, un ex membro del laboratorio di McCarroll che è un co-author di nuovo studio, reso a titoli internazionali quando hanno rivelato che le varianti specifiche del gene C4 sono alla base di più grande fattore di rischio genetico comune per la schizofrenia di sviluppo.

Il lavoro recente suggerisce che i geni C4 confer sia un vantaggio che svantaggio ai portafili, molto come la variante del gene che causa l'anemia drepanocitica egualmente protegga la gente da malaria.

“Le varianti del gene C4 vengono con questo yin e yang di vulnerabilità intensificata e diminuita nei sistemi differenti dell'organo,„ ha detto McCarroll.

I risultati, una volta combinato con le comprensioni da lavoro più in anticipo, comprensioni di offerta in che cosa può accadere al livello molecolare.

Quando le celle sono ferite, se da una solarizzazione o da un'infezione, colano i loro contenuti nel tessuto circostante. Celle dal sistema immunitario adattabile, che si specializzano nel riconoscimento delle molecole poco familiari intorno alle celle afflitte, detriti del punto dai nuclei delle cellule.

Se queste celle immuni confondono le rottami galleggianti un agente patogeno d'invasione, possono istigare un attacco contro materiale che non è non Xeros affatto--l'essenza di autoimmunità.

I ricercatori ritengono che le proteine di complemento contribuiscano ad etichettare queste molecole disgiunte mentre i rifiuti in modo da essi sono eliminati rapidamente da altre celle, prima che il sistema immunitario adattabile presti troppa attenzione loro.

Nella gente con i livelli più bassi delle proteine di complemento, tuttavia, i detriti uncollected indugiano più lungamente e le celle immuni adattabili possono essere confuse nell'agire come se i detriti siano stesso la causa del problema.

Come componente di nuovo studio, Kamitaki ed i colleghi hanno misurato i livelli della proteina di complemento nel liquido cerebrospinale di 589 persone e nel plasma sanguigno di 1,844 persone. Hanno trovato che i campioni dalle donne hanno invecchiato da 20 a 50 hanno avuti significativamente meno proteine di complemento--includendo non solo C4 ma anche C3, che attiva C4--che i campioni dagli uomini della stessa età.

Quello è lo stesso intervallo di età in cui il lupus, Sjögren e le vulnerabilità della schizofrenia differiscono dal sesso, Kamitaki ha detto.

I risultati allineano con le osservazioni precedenti da altri gruppi che il lupus severo di presto-inizio a volte è associato con una mancanza completa di proteine di complemento, che le fiammate di lupus possono essere collegate ai cali nei livelli della proteina di complemento e che un associato variabile del gene comune con lupus pregiudica il ricevitore C3.

“C'erano tutti questi suggerimenti medici,„ ha detto McCarroll. “Le guide della genetica umana hanno un quei suggerimenti.„

Due sapori

La massa dei risultati è risultato dalle analisi di interi genoma da 1,265 persone con i singoli dati di polimorfismo (SNP) del nucleotide da 6,700 persone con lupus e 11.500 comandi.

I geni C4 e le proteine vengono in due tipi, C4A e C4B. I ricercatori hanno trovato che quello che ha più copie del gene di C4A e livelli elevati delle proteine di C4A è stato associato con la maggior protezione contro lupus e Sjögren, mentre i geni di C4B hanno avuti un effetto significativo ma più modesto. D'altra parte, C4A è stato collegato con il rischio aumentato di schizofrenia, mentre C4B non ha avuto effetto su quella malattia.

Negli uomini, le combinazioni comuni di C4A e di C4B hanno prodotto un intervallo di 14 volte del rischio per lupus e un intervallo di 31 volta del rischio per Sjögren, confrontato a soltanto 6 volta e 15 volta gli intervalli in donne, rispettivamente.

I ricercatori non hanno non invitare gli effetti dei geni per essere così forti.

I grandi effetti genetici tendono a venire dalle varianti rare, mentre le varianti comuni del gene hanno generalmente leggeri effetti. Le varianti del gene C4 sono comuni, eppure sono molto impactful nel lupus e in Sjögren.„

Il professor di Steven McCarroll, di Dorothy e dell'aletta di filatoio di Milton di scienza biomedica e della genetica, HMS

Eppure, i geni del complemento non raccontano la storia completa di lupus, di Sjögren o del rischio della schizofrenia, nessuno di cui sono causate interamente dalla genetica.

“Il complemento contribuisce alla tendenziosità del sesso, ma è soltanto uno probabilmente di molti genetici e contributori ambientali,„ ha detto Kamitaki.

Risposte da diversità

I geni del complemento e un'altra famiglia dei geni in relazione con immune, chiamati antigene umano del leucocita o geni di HLA, sono sparpagliati in tutto lo stesso allungamento complesso del genoma umano. Le varianti di HLA sono state indicate al rischio dell'aumento di sviluppare altre malattie autoimmuni, compreso il diabete di tipo 1, la malattia celiaca e l'artrite reumatoide ed i ricercatori lungamente avevano ritenuto che qualche cosa di simile stesse accadendo con lupus e Sjögren.

Il colpevole, tuttavia, è rimanere testardo duro da bloccarsi, perché le varianti specifiche nei geni di HLA ed in geni C4 sono sembrato sempre comparire insieme nella stessa gente.

Kamitaki ed i colleghi hanno sormontato questa transenna analizzando il DNA da un gruppo di parecchie migliaia di partecipanti afroamericani della ricerca. Il DNA dei partecipanti ha contenuto molte altre ricombinazioni fra il complemento ed i geni di HLA, permettendo che i ricercatori definitivo prendano in giro a parte i contributi dei geni.

“È diventato abbastanza chiaro che il gene era responsabile,„ ha detto McCarroll. “Che era un regalo reale a scienza dai partecipanti afroamericani della ricerca. La domanda era stata non risolta per le decadi.„

La scoperta fornisce ulteriore prova che il campo della genetica trarrebbe giovamento dalla differenziazione delle popolazioni che studia, McCarroll ha detto.

“Realmente contribuirà affinchè la genetica si espanda più forte oltre le ascendenze europee ed imparare da variazione e da ascendenze genetiche dappertutto,„ ha detto.

La variazione C4 potrebbe contribuire alle vulnerabilità basate a sesso in altre malattie non ancora analizzate, gli autori hanno detto. Non è ancora chiaro se C4 riguarda la tendenziosità del sesso veduta in COVID-19.

“Non conosciamo il meccanismo eppure per perché gli uomini sembrano ottenere più malati da COVID-19,„ ha detto McCarroll. “Le molecole del complemento sono potenzialmente importanti in tutto lo stato immune o infiammatorio e in COVID-19, sembra che la risposta immunitaria possa fa parte di una spirale discendente in alcuni pazienti. Ma non conosciamo i dettagli chiave ancora.„

Egualmente resta vedere come gli effetti differenti dei geni del complemento si applicano alla gente con i tratti del intersex, anche conosciuto come i disordini o differenze dello sviluppo del sesso, che non non misura sempre le definizioni genetiche o biologiche del manuale del maschio e della femmina.

“Che è importante da capire,„ ha detto McCarroll.

Source:
Journal reference:

Kamitaki, N., et al. (2020) Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x.