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O estudo fornece a explicação genética atrás da polarização do sexo observada em determinadas doenças

Algumas doenças exibem uma polarização clara do sexo, ocorrendo mais frequentemente, batendo mais duramente ou induzindo sintomas diferentes nos homens ou nas mulheres.

Por exemplo, o lúpus auto-imune das circunstâncias e da síndrome de Sjögren influência nove vezes mais mulheres do que homens, quando a esquizofrenia afectar mais homens e tender a causar uns sintomas mais severos nos homens do que nas mulheres.

Igualmente, os relatórios adiantados sugerem que apesar das taxas similares de infecção, os homens estejam morrendo de COVID-19 mais frequentemente do que mulheres, como acontecido durante manifestações precedentes das doenças relacionadas SARS e MERS.

Por décadas, os cientistas tentaram localizar porque algumas doenças têm uma polarização inesperada do sexo. O comportamento pode jogar um papel, mas aquele explica somente uma parte do enigma. As hormonas são invocadas geralmente, mas como exactamente contribuem à disparidade são obscuras. Quanto para aos genes, poucos, eventualmente, respostas foram encontrados cromossomas em sexo de X e de Y para a maioria de doenças.

Agora, o trabalho conduzido por pesquisadores no instituto de Blavatnik na Faculdade de Medicina de Harvard e no instituto largo do MIT e do Harvard fornece uma explicação genética clara atrás da polarização do sexo observada em algumas destas doenças.

Os resultados da equipe, relatados o 11 de maio na natureza, sugerem que a maior abundância de uma proteína imune-relacionada nos homens proteja contra o lúpus e o Sjögren mas aumentam a vulnerabilidade à esquizofrenia.

A proteína, chamada o componente 4 do complemento (C4) e produzida pelo gene C4, etiqueta restos celulares para a remoção alerta por pilhas imunes.

Os resultados chaves da equipe:

  • Apesar do sexo, a variação natural no número e o tipo dos genes C4 contidos no ADN do pessoa constituem o factor de risco genético comum o maior para desenvolver estas três doenças. Os povos com a maioria de genes C4 eram sete vezes menos prováveis desenvolver menos provavelmente erythematosus de lúpus sistemático, uma condição auto-imune que pudesse variar de suave a risco de vida, e 16 vezes para desenvolver a síndrome de Sjögren preliminar, uma síndrome auto-imune sistemática caracterizada pelos olhos secos e a boca seca, do que aquelas com o menor n3umero de genes C4. Inversamente, aquelas com a maioria de genes C4 eram 1,6 vezes mais prováveis desenvolver a esquizofrenia neuropsiquiátrica da circunstância.
  • Mesmo nos povos com perfis similares do gene do complemento, os genes produzem mais proteína nos homens do que nas mulheres, em uma susceptibilidade de enviesamento mais adicional da doença e em uma protecção.

O “sexo actua como uma lente que amplie os efeitos da variação genética,” disse o primeiro autor do estudo, Nolan Kamitaki, investigador associado na genética no laboratório de Steven McCarroll no HMS e o largo.

Nós todos sabemos sobre doenças que as mulheres ou os homens obtêm muito mais, mas nós não tivemos nenhuma ideia porque. Este trabalho é emocionante porque nos dá um de nossos primeiros punhos na biologia.”

Professor de Steven McCarroll, de Dorothy e de panfleto de Milton da ciência biomedicável e da genética, HMS

McCarroll é o director da neurobiologia genomic no centro de Stanley para a pesquisa psiquiátrica no largo. McCarroll é igualmente o autor co-superior do estudo com Timothy Vyse da Faculdade Londres do rei.

Embora a variação C4 pareça contribuir poderosa ao risco da doença, é somente uma entre muitos factores genéticos e ambientais que influenciam a revelação da doença.

Os resultados do estudo estão informando a revelação em curso das drogas que modulam o sistema de complemento, os autores disseram.

“Por exemplo, os pesquisadores precisarão de certificar-se de que droga esse tom - abaixo do sistema de complemento não aumente involuntàriamente o risco para a doença auto-imune,” disse McCarroll. Os “cientistas igualmente precisarão de considerar a possibilidade que tais drogas podem ser diferencial úteis nos pacientes masculinos e fêmeas.”

Em um nível mais largo, o trabalho oferece mais alicerce sólido para a variação compreensiva do sexo na doença do que estêve disponível antes.

“É útil poder pensar sobre biologia sexo-inclinada da doença em termos das moléculas específicas, além das referências vagas “às hormonas, “” McCarroll disse. “Nós realizamos agora que o sistema de complemento dá forma à vulnerabilidade para uma grande variedade de doenças.”

Vassoura da pilha

Em 2016, pesquisadores conduzidos por Aswin Sekar, um membro anterior do laboratório de McCarroll que seja um co-autor do estudo novo, feito título internacionais quando revelaram que as variações específicas do gene C4 são a base do factor de risco genético comum o maior para a esquizofrenia se tornando.

A nova obra sugere que os genes C4 confer uma vantagem e a desvantagem aos portadores, muita como a variação do gene que causa a doença da célula falciforme igualmente protejam povos contra a malária.

“As variações do gene C4 vêm com este yin e yang da vulnerabilidade aumentada e reduzida em sistemas diferentes do órgão,” disse McCarroll.

Os resultados, quando combinado com as introspecções do trabalho mais adiantado, introspecções da oferta no que pode acontecer a nível molecular.

Quando as pilhas forem feridas, se de uma queimadura ou de uma infecção, escapam seus índices no tecido circunvizinho. Pilhas do sistema imunitário adaptável, que se especializam em reconhecer moléculas estranhas em torno das pilhas afligidas, restos do ponto dos núcleos de pilha.

Se estas pilhas imunes confundem os destroços por um micróbio patogénico de invasão, podem incitar um ataque contra o material que não é estrangeiro de todo--a essência da auto-imunidade.

Os pesquisadores acreditam que as proteínas de complemento ajudam a etiquetar estas moléculas escapadas enquanto o lixo assim que estão removidos rapidamente por outras pilhas, antes que o sistema imunitário adaptável pague demasiada atenção a elas.

Nos povos com níveis inferiores de proteínas de complemento, contudo, os restos uncollected atrasam-se mais por muito tempo, e as pilhas imunes adaptáveis podem tornar-se confusas na actuação como se os restos são próprios a causa do problema.

Como parte do estudo novo, Kamitaki e os colegas mediram níveis da proteína de complemento no líquido cerebrospinal de 589 povos e em um plasma de sangue de 1.844 povos. Encontraram que as amostras das mulheres envelheceram 20 a 50 tiveram significativamente menos proteínas de complemento--incluindo não somente C4 mas igualmente C3, que activa C4--do que amostras dos homens da mesma idade.

Aquela é a mesma faixa etária em que o lúpus, Sjögren e as vulnerabilidades da esquizofrenia diferem pelo sexo, Kamitaki disse.

Os resultados alinham com as observações precedentes por outros grupos que o lúpus severo do cedo-início está associado às vezes com uma falta completa de proteínas de complemento, que o lúpus alargamento-UPS pode ser ligado às gotas em níveis da proteína de complemento e que um associado variante do gene comum com lúpus afecta o receptor C3.

“Havia todas estas sugestões médicas,” disse McCarroll. “As ajudas da genética humana uniram aquelas sugestões.”

Dois sabores

O volume dos resultados elevarou das análises de genomas inteiros de 1.265 povos junto com únicos dados do polimorfismo (SNP) do nucleotide de 6.700 povos com lúpus e 11.500 controles.

Os genes C4 e as proteínas vêm em dois tipos, C4A e C4B. Os pesquisadores encontraram que isso que tem mais cópias do gene de C4A e uns níveis mais altos de proteínas de C4A estêve associado com a maior protecção contra o lúpus e o Sjögren, quando os genes de C4B tiveram um efeito significativo mas mais modesto. Por outro lado, C4A foi ligado com o risco aumentado de esquizofrenia, quando C4B não teve nenhum efeito nessa doença.

Nos homens, as combinações comuns de C4A e de C4B produziram uma escala de 14 dobras do risco para o lúpus e a escala de 31 dobras do risco para Sjögren, comparado a somente 6 dobra-se e 15 dobram escalas nas mulheres, respectivamente.

Os pesquisadores não esperaram os efeitos dos genes ser tão fortes.

Os grandes efeitos genéticos tendem a vir das variações raras, quando as variações comuns do gene tiverem geralmente efeitos pequenos. As variações do gene C4 são comuns, contudo são muito impactful no lúpus e no Sjögren.”

Professor de Steven McCarroll, de Dorothy e de panfleto de Milton da ciência biomedicável e da genética, HMS

Ainda, os genes do complemento não dizem o artigo completo do lúpus, do Sjögren ou do risco da esquizofrenia, nenhum de que são causados inteiramente pela genética.

“O sistema de complemento contribui à polarização do sexo, mas é somente um provavelmente de muitos genéticos e contribuinte ambientais,” disse Kamitaki.

Respostas da diversidade

Os genes do complemento e uma outra família de genes imune-relacionados, chamados antígeno humano da leucócito ou genes de HLA, são intercalados durante todo o mesmo estiramento complexo do genoma humano. As variações de HLA foram mostradas ao risco do aumento de desenvolver outras doenças auto-imunes, incluindo o tipo - 1 diabetes, a doença e a artrite reumatóide celíaca, e os pesquisadores tinham acreditado por muito tempo que algo similar estava acontecendo com lúpus e Sjögren.

O culpado, contudo, permaneceu stubbornly duro de fixar para baixo, porque as variações específicas em genes de HLA e em genes C4 pareceram sempre aparecer junto nos mesmos povos.

Kamitaki e os colegas superaram este obstáculo analisando o ADN de uma coorte de diversos participantes mil afro-americanos da pesquisa. O ADN dos participantes conteve muito mais recombinações entre o complemento e os genes de HLA, permitindo que os pesquisadores amolem finalmente distante as contribuições dos genes.

“Tornou-se bastante claro que o gene era responsável,” disse McCarroll. “Que era um presente real à ciência dos participantes afro-americanos da pesquisa. A pergunta tinha sido não-resolvido por décadas.”

A descoberta fornece uma prova mais adicional que o campo da genética tire proveito de diversificar as populações que estuda, McCarroll disse.

“Ajudará realmente para que a genética expanda mais fortemente além das ascendências européias e para aprender da variação e das ascendências genéticas pelo mundo inteiro,” disse.

A variação C4 poderia contribuir às vulnerabilidades sexo-baseadas em outras doenças analisadas não ainda, os autores disseram. Não é ainda claro se C4 se refere a polarização do sexo vista em COVID-19.

“Nós não conhecemos o mecanismo contudo para porque os homens parecem obter mais doentes de COVID-19,” disse McCarroll. Do “as moléculas complemento são potencial importantes em todas as condições imunes ou inflamatórios, e em COVID-19, parece que a resposta imune pode ser parte de uma espiral descendente em alguns pacientes. Mas nós não conhecemos os detalhes chaves ainda.”

Igualmente permanece ser visto como os efeitos de deferimento de genes do complemento se aplicam aos povos com traços do intersex, igualmente sabido como desordens ou diferenças da revelação do sexo, que não cabem sempre definições genéticas ou biológicas do livro de texto do homem e da fêmea.

“Que é importante de compreender,” disse McCarroll.

Source:
Journal reference:

Kamitaki, N., et al. (2020) Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x.