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El estudio ofrece la explicación genética detrás de la polarización negativa del sexo observada en ciertas enfermedades

Algunas enfermedades exhiben una polarización negativa sin obstrucción del sexo, ocurriendo más a menudo, pegando más difícilmente o sacando diversos síntomas en hombres o mujeres.

Por ejemplo, el lupus autoinmune de las condiciones e influencia nueve del síndrome de Sjögren por más mujeres que hombres, mientras que la esquizofrenia afecta a más hombres y tiende a causar síntomas más severos en hombres que en mujeres.

Asimismo, los partes tempranos sugieren que a pesar de índices similares de infección, los hombres estén muriendo de COVID-19 más a menudo que mujeres, según lo suceso durante brotes anteriores de las enfermedades relacionadas SARS y MERS.

Por décadas, los científicos han intentado establecer claramente porqué algunas enfermedades tienen una polarización negativa inesperada del sexo. El comportamiento puede desempeñar un papel, pero ése explica solamente una pieza del rompecabezas. Las hormonas se invocan común, pero cómo contribuyen exactamente a la disparidad son no entendibles. En cuanto a genes, pocas o incluso ningúas respuestas se han encontrado en los cromosomas del sexo de X y de Y para la mayoría de las enfermedades.

Ahora, el trabajo llevado por los investigadores en el instituto de Blavatnik en la Facultad de Medicina de Harvard y en el instituto amplio del MIT y de Harvard ofrece una explicación genética sin obstrucción detrás de la polarización negativa del sexo observada en algunas de estas enfermedades.

Las conclusión de las personas, denunciadas el 11 de mayo en naturaleza, sugieren que la mayor abundancia de una proteína inmune-relacionada en hombres protege contra lupus y Sjögren pero aumentan vulnerabilidad a la esquizofrenia.

La proteína, llamada el componente 4 (C4) del complemento y producida por el gen C4, marca los escombros con etiqueta celulares para el retiro pronto por las células inmunes.

Las conclusión dominantes de las personas:

  • Sin importar sexo, la variación natural en el número y el tipo de los genes C4 contenidos en la DNA de la gente constituye el factor de riesgo genético común más grande para desarrollar estas tres enfermedades. La gente con la mayoría de los genes C4 era siete veces menos probable desarrollar eritematoso de lupus sistémico, una condición autoinmune que puede colocar de suave a peligroso para la vida, y 16 veces menos probablemente desarrollar el síndrome de Sjögren primario, un síndrome autoinmune sistémico caracterizado por los aros secos y la boca seca, que ésos con la menor cantidad de los genes C4. Inversamente, ésas con la mayoría de los genes C4 eran 1,6 veces más probables desarrollar la esquizofrenia neuropsiquiátrica de la condición.
  • Incluso en gente con perfiles similares del gen del complemento, los genes producen más proteína en hombres que en mujeres, susceptibilidad adicional de la enfermedad que sesga y la protección.

“Actos sexuales como lente que magnifica los efectos de la variación genética,” dijo el primer autor del estudio, Nolan Kamitaki, el socio de investigación en genética en el laboratorio de Steven McCarroll en el HMS y el amplio.

Todos sabemos sobre enfermedades que las mujeres o los hombres consiguen mucho más, pero no hemos tenido ninguna idea porqué. Este trabajo es emocionante porque nos da una de nuestras primeras manetas en la biología.”

Profesor de Steven McCarroll, de Dorothy y del aviador de Milton de la ciencia biomédica y de la genética, HMS

McCarroll es el director de la neurobiología genomic en el centro de Stanley para la investigación psiquiátrica en el amplio. McCarroll es también el autor co-mayor del estudio con Timothy Vyse de College Londres de rey.

Aunque la variación C4 aparezca contribuir potente al riesgo de la enfermedad, es solamente una entre muchos factores genéticos y ambientales que influencien el revelado de la enfermedad.

Los resultados del estudio están informando al revelado en curso las drogas que modulan el sistema de complemento, los autores dijeron.

“Por ejemplo, los investigadores necesitarán asegurarse de que las drogas que atenúan el sistema de complemento no aumenten involuntariamente el riesgo para la enfermedad autoinmune,” dijeron a McCarroll. Los “científicos también necesitarán considerar la posibilidad que tales drogas pueden ser diferenciado útiles en los pacientes masculinos y femeninos.”

En un nivel más amplio, el trabajo ofrece un asiento más sólido para la variación de comprensión del sexo en enfermedad que ha estado disponible antes.

“Es útil poder pensar en biología sexo-en polarización negativa de la enfermedad en términos de moléculas específicas, más allá de referencias vagas “a las hormonas, “” McCarroll dijo. “Ahora realizamos que el sistema de complemento da forma la vulnerabilidad para una amplia variedad de enfermedades.”

Barrendero de la célula

En 2016, investigadores llevados por Aswin Sekar, pieza anterior del laboratorio de McCarroll que es co-autor del nuevo estudio, hecha títulos internacionales cuando revelaron que las variantes específicas del gen C4 son la base del factor de riesgo genético común más grande para la esquizofrenia que se convierte.

La nueva obra sugiere que los genes C4 consulten una ventaja y desventaja a las ondas portadoras, mucho como la variante del gen que causa la anemia de células falciformes también protege a gente contra malaria.

“Las variantes del gen C4 vienen con este yin y yang de la vulnerabilidad aumentada y reducida en diversos sistemas del órgano,” dijo a McCarroll.

Las conclusión, cuando está combinado con discernimientos del trabajo anterior, discernimientos de la oferta en qué puede suceso en el nivel molecular.

Cuando se hieren las células, si de una quemadura o de una infección, se escapan sus contenidos en el tejido circundante. Células del sistema inmune adaptante, que se especializan en el reconocimiento de las moléculas desconocidas alrededor de las células apenadas, escombros del sitio de los núcleos de célula.

Si estas células inmunes confunden los restos flotantes desde un patógeno invasor, pueden instigar a un ataque contra el material que no es no nativo en absoluto--la esencia de la autoinmunidad.

Los investigadores creen que la etiqueta de la ayuda de las proteínas de complemento estas moléculas escapadas como basura así que ellos es quitada rápidamente por otras células, antes de que el sistema inmune adaptante preste demasiada atención a ellas.

En gente con los niveles inferiores de las proteínas de complemento, sin embargo, los escombros dispersos se retrasan más de largo, y las células inmunes adaptantes pueden llegar a ser confusas en actuar como si los escombros sean sí mismo la causa del problema.

Como parte del nuevo estudio, Kamitaki y los colegas midieron niveles de la proteína de complemento en el líquido cerebroespinal de 589 personas y el plasma de sangre de 1.844 personas. Encontraron que las muestras de mujeres envejecieron 20 a 50 tenían importante menos proteínas de complemento--incluyendo no sólo C4 pero también C3, que activa C4--que muestras de hombres de la misma edad.

Ése es el mismo rango de edad en el cual el lupus, Sjögren y las vulnerabilidades de la esquizofrenia difieren por el sexo, Kamitaki dijo.

Los resultados alinean con observaciones anteriores de otros grupos que el lupus severo del temprano-inicio está asociado a veces a una falta completa de proteínas de complemento, que las llamaradas del lupus se pueden conectar a las caídas en niveles de la proteína de complemento y que un asociado variable del gen común con lupus afecta al receptor C3.

“Había todas estas indirectas médicas,” dijo a McCarroll. Las “ayudas de la genética humana pusieron esas indirectas juntas.”

Dos sabores

El bulto de las conclusión se presentó de análisis de genomas enteros a partir de 1.265 personas junto con únicos datos del polimorfismo (SNP) del nucleótido a partir de 6.700 personas con lupus y 11.500 mandos.

Los genes C4 y las proteínas vienen en dos tipos, C4A y C4B. Los investigadores encontraron que eso que tenía más copias del gen de C4A y niveles más altos de proteínas de C4A fue asociado a la mayor protección contra lupus y Sjögren, mientras que los genes de C4B tenían un efecto importante pero más modesto. Por otra parte, C4A fue conectado al riesgo creciente de esquizofrenia, mientras que C4B no tenía ningún efecto sobre esa enfermedad.

En hombres, las combinaciones comunes de C4A y de C4B produjeron un alcance de 14 dobleces del riesgo para el lupus y el alcance de 31 dobleces del riesgo para Sjögren, comparado a solamente 6 dobla y 15 doblan alcances en mujeres, respectivamente.

Los investigadores no preveyeron que los efectos de los genes fueran tan fuertes.

Los efectos genéticos grandes tienden a venir de variantes raras, mientras que las variantes comunes del gen tienen generalmente pequeños efectos. Las variantes del gen C4 son comunes, con todo son muy impactful en lupus y Sjögren.”

Profesor de Steven McCarroll, de Dorothy y del aviador de Milton de la ciencia biomédica y de la genética, HMS

No obstante, los genes del complemento no cuentan la historia completa del lupus, de Sjögren o del riesgo de la esquizofrenia, ninguno cuyo son causados totalmente por la genética.

“El sistema de complemento contribuye a la polarización negativa del sexo, pero es solamente uno probablemente de muchos genéticos y los contribuidores ambientales,” dijo a Kamitaki.

Respuestas de la diversidad

Los genes del complemento y otra familia de genes inmune-relacionados, llamados antígeno humano del leucocito o los genes de HLA, se entremezclan en el mismo alargamiento complejo del genoma humano. Las variantes de HLA se han mostrado al riesgo de la chimenea de desarrollar otras enfermedades autoinmunes, incluyendo la diabetes del tipo 1, la enfermedad celiaca y la artritis reumatoide, y los investigadores habían creído de largo que algo similar suceso con lupus y Sjögren.

El culpable, sin embargo, seguía siendo obstinado duro de precisar, porque las variantes específicas en genes de HLA y los genes C4 parecían siempre aparecer juntas en la misma gente.

Kamitaki y los colegas vencieron este obstáculo analizando la DNA de una cohorte de varios miles de participantes afroamericanos de la investigación. La DNA de los participantes contuvo muchas más recombinaciones entre el complemento y los genes de HLA, permitiendo que los investigadores finalmente tomen el pelo aparte las contribuciones de los genes.

“Se ponía muy de manifiesto que el gen era responsable,” dijo a McCarroll. “Que era un regalo real a la ciencia de participantes afroamericanos de la investigación. La pregunta había estado sin resolver por décadas.”

El descubrimiento proporciona la prueba adicional a que el campo de la genética beneficiaría de diversificar las poblaciones que estudia, McCarroll dijo.

“Ayudará realmente para que la genética se despliegue más fuertemente más allá de ascendencias europeas y aprender de la variación y de ascendencias genéticas por todo el mundo,” él dijo.

La variación C4 podría contribuir a las vulnerabilidades sexo-basadas en otras enfermedades no todavía analizadas, los autores dijeron. No está todavía sin obstrucción si C4 pertenece a la polarización negativa del sexo vista en COVID-19.

“No conocemos el mecanismo con todo para porqué los hombres parecen conseguir más enfermos de COVID-19,” dijo a McCarroll. Las “moléculas del complemento son potencialmente importantes en cualesquiera condiciones inmunes o inflamatorias, y en COVID-19, parece que la inmunorespuesta puede ser parte de una espiral hacia abajo en algunos pacientes. Pero no conocemos a los detalles dominantes todavía.”

También queda ver cómo los efectos que difieren de los genes del complemento se aplican a la gente con rasgos del intersex, también conocido como desordenes o diferencias del revelado del sexo, que no ajustan siempre definiciones genéticas o biológicas del libro de texto del varón y de la hembra.

“Que es importante entender,” dijo a McCarroll.

Source:
Journal reference:

Kamitaki, N., et al. (2020) Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x.