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¿El colesterol desempeña un papel en COVID-19?

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar sugiere en mayo de 2020 que la mortalidad llamativo creciente en los pacientes COVID-19 que son viejos o también tenga tensión arterial alta, diabetes, enfermedad cardiovascular es debido a los altos niveles de colesterol del tejido. También indica el papel de una dieta sana, mostrando que los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en sangre oponen los efectos del colesterol y así el riesgo para los síntomas severos COVID-19.

Estudio: El papel de rico en colesterol en la mortalidad relativa a la edad COVID19. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock
Estudio: El papel de rico en colesterol en la mortalidad relativa a la edad COVID19. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock

Variación en contagiosidad entre los adultos y los niños

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, que causa la enfermedad COVID-19, se sabe para infectar y para incorporar las células huesped que emplean la molécula del receptor ACE2 presente en el exterior de la membrana de la célula huesped. Fue pensado inicialmente que los niveles inferiores ACE2 en niños causaron el riesgo disminuido para esta condición, pero los estudios recientes muestran que éste no es necesariamente siempre verdad. Algunos niños muestran los altos niveles ACE2 en niñez temprana.

El estudio actual apunta contestar a la pregunta en cuanto a qué mandos el asiento de SARS-CoV-2 en la célula huesped.

El papel del colesterol en asiento viral

La investigación viral anterior SARS-CoV pudo ayudar a ofrecer la respuesta. Este virus incorpora la célula solamente en presencia del colesterol y de monosialotetrahexosylganglioside1 (GM1) bajo la forma de balsas del lípido, en cultura. El colesterol se requiere para la formación de estos balsas del lípido GM-1, y los virus que sujetan aquí incorporan la célula por endocytosis.

Estos balsas GM-1 emigran de áreas de lípidos desordenados o de grasas poliinsaturadas.

El colesterol es una grasa encontrada en membranas celulares por todo la carrocería y depositada en tejidos macrófago-ricos con la inflamación crónica. En enfermedad pulmonar, las células del pulmón, así como los macrófagos, se observan para sacar el colesterol hacia adentro y. El estudio, por lo tanto, centrado en encontrar el lazo entre el potencial contagioso del virus y la concentración de colesterol.

El colesterol asciende el asiento viral

Primero, usando un pseudovirus que expresaba la proteína del pico (s) de SARS-CoV-2, cargaron el colesterol en las células cultivadas junto con el apoE de la proteína de onda portadora, y el suero de sangre. La proteína de S es responsable de asiento viral. En la forma del colesterol-salto, la proteína del apoE ata al receptor de LDL de la célula para cargar el colesterol en la célula. Si es libre, su atascamiento asciende la descarga del colesterol de la célula.

En la condición de cargamento del colesterol, el asiento viral aumentó marcado en el 50%, mientras que fue reducido importante en el estado de descarga. La adición de una substancia química de colesterol-eliminación llamada metílico-beta-ciclodextrina (MβCD) al cultivo celular duplicó el efecto de asiento-inhibición viral de la descarga del colesterol. Los investigadores concluyeron que la falta de asiento del virus con la descarga del colesterol no es debido a una falta del receptor ACE2, porque este último fue expresado en los niveles normales en presencia de apoE y de MβCD.

Indicando el asiento colesterol-relacionado del virus, examinaron los mecanismos moleculares subyacentes. El colesterol es esencial para el número y la talla de los balsas GM1 así como en y fuera el movimiento de proteínas en los balsas en la membrana celular. Con un aumento en éstos, el asiento viral también sube.

El colesterol facilita la mayor disponibilidad ACE2

El movimiento de los receptores ACE2 al sitio viral del asiento también aumenta con la carga del colesterol. Para descubrir cuánto del receptor se localiza en estos sitios del balsa, y cuánto varía ésta con la concentración del colesterol, utilizaron los anticuerpos fluorescente-etiqueta a ACE2 a las células tratadas con el apoE y el suero y al dSTORM usado (la microscopia óptica estocástica directa de la reconstrucción) para detectar las imágenes de la estructura de dominio del lípido en el nanoscale.

Los investigadores encontraron que los receptores ACE2 fueron correlacionados con los balsas del lípido GM1 más que tres veces en la condición cargada de la célula. El efecto opuesto (sobre la reducción del 70% en la localización a los balsas) fue considerado con la adición de MβCD. El cargamento así apoE-mediado del colesterol causa la localización de ACE2 actualmente asiento viral.

¿Por qué es COVID-19 tanto más peligroso en el viejo y enfermo?

Este mecanismo colesterol-relacionado de la localización ACE2, así como el asiento del virus, podrían ser porqué COVID-19 es tanto más mortífero en los ancianos. Los niveles de colesterol del tejido aumentan con edad como resultado de condiciones de la enfermedad crónica como ateroesclerosis y otras inflamaciones agudas o crónicas. Éstas son las mismas condiciones que se encuentran para aumentar la severidad y la probabilidad de la enfermedad sintomática COVID-19.

De acuerdo con estas conclusión, los investigadores proponen que el colesterol es esencial para la infección SARS-CoV-2. Los niveles de colesterol inferiores ofrecen pocos puntos de entrada, y reducen su talla, como en niños. Sin embargo, con el envejecimiento, niveles más ricos en colesterol causan el número y la talla de los puntos de entrada, explicando la probabilidad mucho más alta de la infección.

Los investigadores después tentativa descubrir si el asiento viral reducido era debido a menos atascamiento del receptor. Probaron el atascamiento del virus al dominio receptor-obligatorio (RBD) del receptor ACE2 en las células de cultura, ambos con y sin la adición de MβCD a las células. La reducción ligera de atar de RBD debido a la presencia de la substancia química era insignificante.

El paso siguiente era descubrir cómo el asiento viral fue afectado por la expresión ACE2 y los niveles de colesterol inferiores. Encontraron que con ACE2 concentraciones más altas, los receptores movidos lejos de la vecindad de los balsas del lípido GM1, posiblemente porque el exceso ACE2 emigró a la región desordenada del lípido. Aunque los attaches del virus al ACE2 en esta región, él no pueden incorporar la célula, y este estado protege así contra la infección, como se ve en niños.

El colesterol aumenta la disponibilidad de Furin

El virus requiere el cebo proteasa-mediado incorporar la célula huesped. En SARS-CoV-2, esto es realizada por el furin, que tiene un sitio de la hendidura, único a este virus, entre las subunidades S1 y S2 de la proteína de S.

En el pseudovirus, este sitio se hiende en las células que fabrican el virus. Por otra parte, otro sitio hiende un péptido de la fusión y permite que el virus entre en la membrana de la célula huesped. Esto se supone ser hendida por las proteasas TMPRSS2 o la catepsina.

Para probar esto, etiqueta furin y TMPRSS2 junto con los balsas GM1. Encontraron que solamente el furin fue asociado a los balsas. En condiciones inferiores del colesterol, esta asociación desapareció.

Finalmente, el estudio también revela la agregación de los residuos del palmitoyl durante la modificación de la poste-traslación. La fijación de estos 16 lípidos del carbono a muchas proteínas para facilitar su asiento y salida del lípido GM1 transporta en balsa. El endodomain SARS-CoV se debe palmitoylated para permitir la fusión y el asiento virales vía la proteína de S. Todos los sitios del palmitoylation considerados estar presentes en este virus también se encuentran en SARS-CoV-2, con uno más, que puede indicar que este cambio favorece supervivencia del virus.

Mecanismos múltiples de la contagiosidad Colesterol-Relacionada

El modelo muestra que en regiones ricas en colesterol, más y balsas más grandes del lípido GM1 están formados en la membrana celular debido al cargamento del colesterol. ACE2 se traslada al balsa del lípido GM1 e incorpora la célula vía endocytosis. La proteína del pico que reviste la superficie del virus ata a ACE2, posiblemente tirando de los lípidos GM1 sobre el virus y tan facilitando el asiento endosomal.

Total, por lo tanto, el estudio sugiere 3 mecanismos distintos que podrían explicar las diferencias en contagiosidad entre los subgrupos de la población con comorbidities y la inflamación crónica.

El primer es el aumento colesterol-relacionado en el número y la talla de los balsas del lípido GM1, y por lo tanto los puntos de entrada para el virus. En segundo lugar, el receptor puede atracar en los sitios que ofrecen la ventaja más importante para el asiento viral, otra vez de una manera colesterol-relacionada. Y en tercer lugar, las proteasas requeridas para el prefusion de la activación del virus están también ausentes en condiciones inferiores del colesterol.

En los niños, que tienen típicamente asiento viral superficial solamente bastante que endocytosis lípido-balsa-mediado, el asiento viral limitado lleva a la infección suave. El colesterol inferior todavía reduce el potencial contagioso del virus más.

Con más rico en colesterol, el atascamiento de RBD perfecciona, que podría indicar el uso preferencial del endocytosis por el virus para el asiento de la célula. El aumento en TMPRSS2 se conecta a una contagiosidad más alta. Sin embargo, si esta proteasa se prefiere en niños, puede ser que sea ineficaz en más viejos y más enfermos pacientes.

¿Cómo está esto importante al tratamiento COVID-19?

El hecho de que la mayoría de los cultivos celulares para SARS-CoV-2 estén realizados sin una fuente del colesterol como el suero es vital en las terapias que se convierten para COVID-19, teniendo en cuenta estas conclusión. Es vital observar que un alto nivel del tejido de colesterol y no un alto nivel de sangre es el impulsor de la contagiosidad con este virus. Esto significa que las pruebas actuales para el colesterol de la sangre no indican siempre el riesgo real de enfermedad severa o crítica.

Un ejemplo dominante de esta paradoja que parece es la presencia de inflamación crónica, donde están alto colesterol los niveles de colesterol del tejido de la sangre son sin embargo inferiores. La razón es que el colesterol que descarga en el tejido está inhibido, mientras que los macrófagos lo cargan en las células.

El estudio podía ayudar así a la investigación delantera en el papel del colesterol en la infección viral en COVID-19. Más investigación es necesaria encontrar el papel de otras proteínas y lípidos en el ambiente complejo de la membrana, que podría influenciar importante el asiento del virus y la infección de la célula huesped.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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