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Une approche « multi-omics » au développement des médicaments contre COVID-19

Une étude neuve publiée sur le medRxiv* de serveur de prétirage indique en mai 2020 une approche multi-omics qui pourrait le faciliter pour développer les médicaments qui sont efficaces contre COVID-19. Multi-omics est une approche d'analyse biologique dans laquelle les ensembles de données sont les « omes » multiples, comme le génome, protéome, les transcriptomes, l'epigenome, le metabolome, et le microbiome (c.-à-d., un méta-génome et/ou un méta-transcriptome, selon la façon dont il est ordonnancé).

Trois points d'émission de données pour des médicaments de donner la priorité

Le développement de traitement efficace doit profiler le nombre de médicaments de candidat qui écrivent le cycle, pour réduire le coût et la période du procédé. Les études récentes recommandent d'intégrer un grand choix de techniques pour développer des pipelines pour la recherche et développement (R&D) ainsi que d'employer des caractéristiques génétiques pour recenser les médicaments neufs couronnés de succès le plus susceptibles. Les protéomiques et le transcriptomics sont parmi les inducteurs les plus précieux vers cette extrémité.

Actuellement, il y a plus de 150 tests cliniques vérifiant les médicaments qui sont vraisemblablement probablement efficaces en amplifiant la survie et en améliorant la guérison des patients COVID-19. Ceux-ci comprennent la hydroxychloroquine, la chloroquine, et le baricitinib.

Une autre route de recueillir la preuve sur les médicaments potentiellement utiles contre COVID-19 est en trouvant les protéines d'hôte qui facilitent l'entrée et l'infection virales, et en examinant la possibilité de repurposing un médicament plus tôt vise dans les Radars à ouverture synthétique-CoV pour combattre le virus actuel, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (vert) fortement infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (jaune), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Installation de cette approche

Une étude récente trouvée plus de 330 protéines humaines d'hôte qui sont nécessaires pour que le virus infecte des êtres humains. Ces agissez l'un sur l'autre avec 26 protéines virales. Ceci a pu aider la R&D anticipée le long de la première route.

La deuxième méthode a été employée par quelques études, qui ont fourni 59 gènes de souris qui sont liés à l'infection Radars à ouverture synthétique-CoV plus tôt. Parmi ces derniers, il y a de 44 qui ont des équivalents dans le génome humain. En bloquant des interactions de protéines viral-humaines, il peut être possible de viser des mécanismes de viral infection plus effectivement avec une possibilité inférieure de résistance au médicament, comparée à viser directement le virus.

Un enjeu majeur avec cette approche est le danger de produire par mégarde d'autres effets qui pourraient empirer des états complexes de la maladie - ou même les bénéficier. L'étude actuelle est visée évaluant comment ces objectifs de médicament pourraient affecter le corps humain fonctionnant, basé sur une compréhension de la génétique fondamentale.

L'étude réelle ?

Les chercheurs avaient l'habitude le protocole pour le classement par ordre de priorité de médicament, qu'ils avec succès ont développé plus tôt, pour vérifier 353 objectifs de médicament qui agissent l'un sur l'autre probablement avec le virus. Ils ont voulu observer comment ces médicaments ont entraîné d'autres effets extérieurement perceptibles de l'infection, ainsi que comment ils ont réalisé des effets destinés et fortuits sur les maladies complexes.

Ils ont construit la première fois un atlas de la maladie manifestant les protéines et les gènes humains qui participent à l'entrée virale. C'était par l'intermédiaire des études mendéliennes de randomisation, fournissant plus de 372.000 seules prévisions de la façon dont le médicament affecte une maladie. Ceci a été basé sur la protéomique de plasma ainsi que le transcriptomics de tissu-détail.

Comme résultat, ils pouvaient évaluer comment ces 353 médicaments potentiels pourraient agir dans 49 phénotypes de viral infection, comment ils pourraient affecter plus de 500 maladies complexes, et changent 72 phénotypes de la maladie. Ces résultats ont été évalués en ce qui concerne les caractéristiques des essais cliniques de médicament, ainsi que le génome druggable, pour recenser les médicaments de haut avec la possibilité la plus élevée pour repurposing, et les moins effets secondaires.

Ils ont produit une plate-forme en ligne d'ouvert-accès qui contient les résultats de tous les tests, afin de permettre à n'importe qui d'examiner les résultats pour les médicaments l'uns des rapidement.

Que l'étude a-t-elle montré ?

L'atlas des interactions de l'objectif-maladie de médicament fournit plus de 370.000 associations de l'objectif-maladie en 11 tissus qui sont appropriés dans le scénario COVID-19. De eux, 833 ont eu la preuve irréfutable de M. représentation des 11 tissus. 726 de ces derniers ont également montré le colocalization robuste, pour une probabilité de colocalization de plus de 70%. C'étaient les découvertes les plus robustes de l'étude.

L'importance de trouver de telles associations est la capacité d'effectuer des analyses de la façon dont l'expression de certains objectifs affecte des maladies spécifiques, selon le tissu. Par exemple, les effets des objectifs de médicament sur la maladie de Crohn, l'hypertension, les troubles atopiques, et le diabète ont pu être évalués. N'importe où de 11-17 des gènes cibles a eu des associations avec ces quatre maladies, basées sur quel tissu a été étudié.

Deuxièmement, les objectifs de médicament ont été analysés l'association avec 49 phénotypes de viral infection. Il y avait deux associations intenses, à savoir, le gène NEU1 avec l'hépatite chronique et le gène DPY19L1 avec l'entérite virale. Il y avait également trois moins intenses mais associations suggestives, comme le gène JAK2 avec l'hépatite chronique.

Troisièmement, l'étude a montré 45 voies potentielles dont les protéines pourraient affecter des traits de la maladie et 430 associations assimilées avec l'expression d'ARNm. Parmi ces derniers, il y avait l'objectif 95 lié aux 105 maladies ou expressions de la maladie. Le gène JAK2, par exemple, est associé à neuf phénotypes de la maladie, s'échelonnant de l'atopie à l'obésité, qui propose des actions potentiellement pleiotropic pour ce gène.

En conclusion, ils ont trouvé 249 associations où l'objectif de médicament a affecté un phénotype de la maladie différemment selon le tissu analysé. Parmi ces derniers étaient 52 seuls gènes exprimés en 7 tissus pour affecter les 47 seules maladies.

Il y avait 29 effets tissu-dépendants fortement associés de l'objectif de médicament sur la maladie dans plus qu'un tissu unique, parmi lequel seulement deux pour montrer le même sens de l'effet une fois exprimé en sang ainsi que gamme d'autres tissus.

Par exemple, le gène de DHODH affecte la lipoprotéine -cholestérol à basse densité (LDL). Un médicament étant lancé sur le marché contre le haut LDL, Leflunomide appelé, fonctionne à côté d'empêcher ce gène. Leflunomide également est considéré comme traitement COVID-19.

L'analyse a prouvé que ce médicament est exprimé seulement par rapport à LDL sans beaucoup d'autres diverses actions, au-dessus d'un éventail grand des tissus du poumon au côlon.

Objectifs de médicament de donner la priorité

Les chercheurs ont rayé les 726 associations trouvées par M. entre l'objectif et la maladie, utilisant des caractéristiques de test clinique ainsi que la preuve putative qu'ils ont entraîné différents effets phénotypiques en travers d'une gamme des tissus, de proposer les associations druggable. 499 d'entre eux étaient de seuls pairings d'objectif et de maladie, avec les autres étant observées en plus d'un tissu.

Ils ont installé quatre types de rayure, tels que la rayure d'omics, la rayure d'essai, la rayure de druggability, et la rayure d'infection. Chaque rayure a été écaillée de 1 à 100. Il y avait des scores élevés pour 2 des 499 associations dans 3 de 4 types, qui leur ont effectué les objectifs avec la priorité de développement la plus élevée. 77 ont rayé le haut dans deux types et 97 dans un. Les autres 323 ont eu les rayures universellement inférieures et sont pour cette raison considérés les objectifs de médicament de la priorité la plus basse.

Quelques objectifs comprennent le gène ITGB5 qui est visé par le médicament Cilengitide, qui s'est destiné pour des glioblastomes et des tumeurs assimilées. Ses scores élevés et le profil génétique proposent qu'il ait le potentiel de réduire l'hypertension. Parmi les 5 principaux, toutes les associations intenses manquées dans des conditions aiment les arythmies du coeur, qui pourraient affecter leur utilisation dans COVID-19.

D'autre part, TLR9 le gène, qui est visé par la hydroxychloroquine de médicament a des scores élevés dans deux catégories mais une rayure inférieure pour les autres deux. Aucune preuve clinique ne s'est encore accumulée pour l'avantage antiviral ou clinique d'une combinaison de ce médicament avec l'azithromycine. D'ailleurs, ce gène peut augmenter la possibilité de l'accident vasculaire cérébral embolique, de l'asthme, et de certaines conditions immunisées.

Les avantages de la méthode

L'étude pouvait introduire le classement par ordre de priorité des objectifs de médicament de trois voies : l'examen des éditions de sécurité qui peuvent résulter de repurposing dope pour la demande de règlement COVID-19 ; recensement des objectifs prometteurs de médicament ; et trouvant comment l'objectif de médicament affecte le phenome humain dans différents tissus.

Utilisant cette approche, un médicament potentiel, Baricitinib, est vérifié pour son efficacité dans COVID-19. On pense que cela empêcherait la protéine JAK2, et réduit ainsi l'inflammation systémique. Cependant, l'étude actuelle proposée qu'elle pourrait également entraîner à hépatite chronique. En fait, la littérature propose que l'hépatite B soit remise en service après demande de règlement avec le ruxolitinib d'inhibiteur de JAK 2.

Les trois médicaments de haut-potentiel de cette étude comprennent le médicament immunodépresseur Leflunomide, utilisé dans l'arthrite rhumatoïde, entre d'autres conditions, et Cilengitide. L'ancien a l'activité antivirale contre les virus multiples, et l'étude actuelle propose également qu'elle ait des propriétés de réduction de lipides, alors que ce dernier a l'activité d'antihypertenseur, probablement.

En conclusion, certains de ces objectifs sont exprimés en tissus multiples pour produire le même phénotype, mais d'autres montrent le détail changeant d'expression au tissu.

Tandis que quelques limitations existent, l'étude fournit un pipeline pour que l'étude statistique de génétique et une plate-forme d'ouvert-accès arrange des objectifs de médicament contre COVID-19 par ordre priorité. les études de la taille du génome d'association (GWAS) ont pu davantage améliorer la qualité des caractéristiques, la rendant toujours plus utile en trouvant les objectifs prometteurs de médicament parmi les médicaments potentiellement repurposed.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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