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Un approccio “multi--omics„ allo sviluppo delle droghe contro COVID-19

Un nuovo studio ha pubblicato sui rapporti del medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel maggio 2020 un approccio multi--omics che potrebbe renderlo più facile sviluppare le droghe che sono efficaci contro COVID-19. Multi--omics è un approccio dell'analisi biologica in cui gli insiemi di dati sono “omes„ multipli, quale il genoma, proteome, transcriptome, epigenome, metabolome e microbiome (cioè, un meta-genoma e/o un meta-transcriptome, secondo come è ordinato).

Tre fonti dei dati per le droghe dare la priorità

L'efficace sviluppo della droga deve migliorare il numero delle droghe del candidato che entrano nel ciclo, per portare giù il costo ed il periodo del trattamento. Gli studi recenti raccomandano di integrare varie tecniche per sviluppare le condutture per ricerca e sviluppo (R & S) come pure di usando i dati genetici per identificare le riuscite nuove droghe più probabili. Proteomics e il transcriptomics sono fra i campi più apprezzati verso questa estremità.

Attualmente, c'è oltre 150 test clinici che provano le droghe che sono probabilmente possibilmente efficaci nell'amplificazione della sopravvivenza e nel miglioramento del ripristino dei pazienti COVID-19. Questi comprendono l'idrossiclorochina, la clorochina e il baricitinib.

Un altro itinerario di prova della riunione sulle droghe potenzialmente utili contro COVID-19 è trovando le proteine ospite che facilitano l'entrata e l'infezione virali ed esaminando la possibilità di repurposing la droga più in anticipo mira a nei SAR-CoV per combattere il virus corrente, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Utilità di questo approccio

Uno studio recente trovato oltre 330 proteine umane ospite che sono necessarie affinchè il virus infettino gli esseri umani. Questo interagisca con 26 proteine virali. Ciò ha potuto aiutare la R & S di avanzamento lungo il primo itinerario.

Il secondo metodo è stato usato da alcuni studi, che hanno reso 59 geni del mouse che sono collegati all'infezione più iniziale SAR-CoV. Fra questi, ci sono 44 che hanno equivalenti nel genoma umano. Bloccando le interazioni virale-umane della proteina, può essere possibile mirare ai meccanismi di infezione virale più efficacemente con una probabilità più bassa di farmacoresistenza, confrontata direttamente a mirare al virus.

Un'emissione primaria con questo approccio è il pericolo involontariamente della produzione degli altri effetti che potrebbero peggiorare gli stati complessi di malattia - o persino avvantaggiarli. Lo studio corrente è puntato su che valuta come questi obiettivi della droga potrebbero pregiudicare il corpo umano che funziona, in base ad una comprensione della genetica di fondo.

Lo studio reale?

I ricercatori hanno usato il protocollo per priorità della droga, che hanno sviluppato con successo più presto, per verificare 353 obiettivi della droga che possibilmente interagiscono con il virus. Hanno voluto osservare come queste droghe hanno causato altri effetti esteriormente distinguibili dell'infezione come pure come hanno raggiunto sia effetti progettati che non intenzionali sulle malattie complesse.

In primo luogo hanno costruito un atlante di malattia che video le proteine ed i geni umani che partecipano all'entrata virale. Ciò era via gli studi mendeliani di casualizzazione, fornenti oltre 372.000 previsioni uniche di come la droga pregiudica una malattia. Ciò è stata basata sul proteomics del plasma come pure sul transcriptomics tessuto-specifico.

Di conseguenza, potevano valutare come queste 353 droghe potenziali potrebbero agire in 49 fenotipi dell'infezione virale, come potrebbero pregiudicare oltre 500 malattie complesse e cambiano 72 fenotipi della malattia. Questi risultati sono stati valutati riguardo ai dati dai test farmaceutici come pure al genoma druggable, per identificare le droghe della cima con il più alta possibilità per repurposing ed i meno effetti secondari.

Hanno creato una piattaforma online di aperto Access che contiene i risultati di tutte le prove, in modo da permettere che chiunque esamini rapido i risultati per c'è ne delle droghe.

Che cosa lo studio ha mostrato?

L'atlante delle interazioni di obiettivo-malattia della droga fornisce oltre 370.000 associazioni di obiettivo-malattia in 11 tessuto che sono pertinenti nello scenario COVID-19. Di loro, 833 hanno avuti prova ben fondata dalla risonanza magnetica del 11 tessuto. 726 di questi egualmente hanno mostrato il colocalization robusto, per una probabilità di colocalization più di 70%. Questi erano i risultati più robusti dello studio.

L'importanza di rilevazione delle tali associazioni è la capacità di effettuare le analisi di come l'espressione di determinati obiettivi pregiudica le malattie specifiche, secondo il tessuto. Per esempio, gli effetti degli obiettivi della droga sul morbo di Crohn, sull'ipertensione, sui disordini atopici e sul diabete hanno potuto essere valutati. Dovunque da 11-17 dei geni dell'obiettivo ha avuto associazioni con queste quattro malattie, in base a cui il tessuto è stato studiato.

Secondariamente, gli obiettivi della droga sono stati analizzati per l'associazione con 49 fenotipi di infezione virale. C'era due forti associazioni, vale a dire, il gene NEU1 con epatite cronica ed il gene DPY19L1 con l'enterite virale. C'erano egualmente tre meno forti ma associazioni indicative, come il gene JAK2 con epatite cronica.

In terzo luogo, lo studio ha mostrato 45 modi potenziali in cui le proteine potrebbero pregiudicare i tratti di malattia e 430 simili associazioni con l'espressione del mRNA. Fra questi, c'era obiettivo 95 connesso con 105 malattie o espressioni di malattia. Il gene JAK2, per esempio, è associato con nove fenotipi di malattia, varianti dall'atopia all'obesità, che suggerisce gli atti potenzialmente pleiotropici per questo gene.

Per concludere, hanno trovato 249 associazioni dove l'obiettivo della droga ha pregiudicato diversamente un fenotipo di malattia secondo il tessuto analizzato. Fra questi erano 52 geni unici espressi in 7 tessuti per pregiudicare 47 malattie uniche.

C'erano 29 effetti tessuto-dipendenti forte associati dell'obiettivo della droga sulla malattia in più di singolo tessuto, fra cui soltanto due non riusciti per mostrare la stessa direzione di effetto una volta espresso nel sangue come pure in un intervallo di altri tessuti.

Per esempio, il gene di DHODH pregiudica il colesterolo della lipoproteina a bassa densità (LDL). Una droga che è commercializzata contro alto LDL, chiamato Leflunomide, funziona inibendo questo gene. Leflunomide egualmente sta considerando come terapia COVID-19.

L'analisi ha indicato che questa droga è espressa soltanto relativamente a LDL senza molti altri diversi atti, sopra una vasta gamma di tessuti dal polmone al colon.

Obiettivi della droga dare la priorità

I ricercatori hanno segnato le 726 associazioni trovate dal SIG. fra l'obiettivo e la malattia, facendo uso dei dati di test clinico come pure della prova presunta che hanno causato gli effetti fenotipici differenti attraverso un intervallo dei tessuti, per fornire le associazioni più druggable. 499 di loro erano pairings unici dell'obiettivo e della malattia, con le altre che sono osservate in più di un tessuto.

Hanno installato quattro classi di segnatura, quali il punteggio di omics, il punteggio di prova, il punteggio di druggability ed il punteggio di infezione. Ogni punteggio è stato sottoposto a operazioni di disgaggio 1 - 100. C'erano alti punteggi per 2 delle 499 associazioni in 3 di 4 classi, che hanno reso loro gli obiettivi con il più alta priorità dello sviluppo. 77 hanno segnato il livello in due classi e 97 in una. I 323 rimanenti hanno avuti punteggi universalmente bassi e quindi sono considerati gli obiettivi della droga più di scarsa priorità.

Alcuni obiettivi includono il gene ITGB5 che è mirato a dalla droga Cilengitide, che è stata intesa per i glioblastomas ed i simili tumori. I sui alti punteggi ed il profilo genetico suggeriscono che abbia il potenziale di diminuire l'ipertensione. Fra i 5 principali, tutte le forti associazioni mancate di con le circostanze gradiscono le aritmia cardiache, in grado di pregiudicare il loro uso in COVID-19.

D'altra parte, TLR9 il gene, che è mirato a dall'idrossiclorochina della droga ha gli alti punteggi in due categorie ma un punteggio basso per gli altri due. Nessuna prova clinica ancora si è accresciuta quanto al vantaggio antivirale o clinico da una combinazione di questa droga con azithromycin. Inoltre, questo gene può aumentare la probabilità del colpo embolic, dell'asma e di determinate circostanze immuni.

I vantaggi di questo approccio

Lo studio poteva promuovere la priorità degli obiettivi della droga in tre modi: l'esame dei problemi di sicurezza che possono risultare dal repurposing droga per il trattamento COVID-19; identificazione degli obiettivi di promessa della droga; e trovando come l'obiettivo della droga pregiudica il phenome umano in tessuti differenti.

Facendo uso di questo approccio, una droga potenziale, Baricitinib, sta provanda a sua efficacia in COVID-19. È pensato per inibire la proteina JAK2 e così diminuisce l'infiammazione sistematica. Tuttavia, lo studio corrente ha proposto che potrebbe anche causare l'epatite cronica. Infatti, la letteratura suggerisce che l'epatite B sia riattivata dopo il trattamento con il ruxolitinib dell'inibitore di JAK 2.

Le tre droghe di alto-potenziale da questo studio includono la droga immunosopressiva Leflunomide, utilizzato nell'artrite reumatoide, tra altre circostanze e Cilengitide. Il precedente ha attività antivirale contro i virus multipli e lo studio corrente egualmente suggerisce che abbia beni di riduzione dei lipidi, mentre l'ultimo ha attività antipertensiva, possibilmente.

Per concludere, alcuni di questi obiettivi sono espressi in tessuti multipli per produrre lo stesso fenotipo, ma altri mostrano l'espressione cambiante specifica al tessuto.

Mentre alcune limitazioni esistono, lo studio fornisce una conduttura affinchè lo studio statistico della genetica e una piattaforma di aperto Access sistemi gli obiettivi della droga contro COVID-19 nell'ordine di priorità. gli studi Genoma di ampiezza di associazione (GWAS) hanno potuto più ulteriormente migliorare la qualità dei dati, rendente lo ancora più utile nell'individuazione degli obiettivi di promessa della droga fra le droghe potenzialmente repurposed.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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