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Uma “multi-omics” aproximação à revelação das drogas contra COVID-19

Um estudo novo publicou nos relatórios do medRxiv* do server da pré-impressão em maio de 2020 uma multi-omics aproximação que poderia o facilitar desenvolver as drogas que são eficazes contra COVID-19. Multi-omics é uma aproximação da análise biológica em que as séries de dados são “omes múltiplos”, como o genoma, proteome, transcriptome, epigenome, metabolome, e microbiome (isto é, um meta-genoma e/ou meta-transcriptome, segundo como é arranjado em seqüência).

Três origens de dados para drogas da prioridade

A revelação eficaz da droga deve aerodinamizar o número de drogas do candidato que incorporam o ciclo, para derrubar o custo e a época do processo. Os estudos recentes recomendam integrar uma variedade de técnicas para desenvolver os encanamentos para a investigação e desenvolvimento (R&D) assim como usar dados genéticos para identificar as drogas novas bem sucedidas mais provável. Proteomics e o transcriptomics estão entre os campos os mais valiosos para esta extremidade.

Presentemente, há sobre 150 ensaios clínicos que testam as drogas que são provavelmente possivelmente eficazes em impulsionar a sobrevivência e em melhorar a recuperação dos pacientes COVID-19. Estes incluem o hydroxychloroquine, o chloroquine, e o baricitinib.

Uma outra rota de recolher a evidência em drogas potencialmente úteis contra COVID-19 é encontrando as proteínas do anfitrião que facilitam a entrada viral e a infecção, e examinando a possibilidade de repurposing uma droga mais adiantada visa nos SARS-CoV para combater o vírus actual, coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Serviço público desta aproximação

Um estudo recente encontrado sobre 330 proteínas humanas do anfitrião que são necessárias para que o vírus contamine seres humanos. Este interaja com as 26 proteínas virais. Isto podia ajudar o R&D avançado ao longo da primeira rota.

O segundo método foi usado por alguns estudos, que renderam 59 genes do rato que são ligados à infecção SARS-CoV mais adiantada. Entre estes, há 44 que têm equivalentes no genoma humano. Obstruindo interacções viral-humanas da proteína, pode ser possível visar mais eficazmente mecanismos da infecção viral com uma possibilidade mais baixa da resistência de droga, comparada directamente a visar o vírus.

Uma edição preliminar com esta aproximação é o perigo inadvertidamente de produzir outros efeitos que poderiam agravar condições complexas da doença - ou mesmo as beneficiar. O estudo actual é visado que avalia como estes alvos da droga poderiam afectar o corpo humano que funciona, com base em uma compreensão da genética subjacente.

O estudo real?

Os pesquisadores usaram o protocolo para a priorização da droga, que desenvolveram com sucesso mais cedo, para testar 353 alvos da droga que interagem possivelmente com o vírus. Quiseram observar como estas drogas causaram outros efeitos externa discerníveis da infecção, assim como como conseguiram efeitos pretendidos e sem intenção em doenças complexas.

Construíram primeiramente um atlas da doença que indica as proteínas e os genes humanos que participam na entrada viral. Isto era através dos estudos Mendelian do randomization, fornecendo sobre 372.000 previsões originais de como a droga afecta uma doença. Isto foi baseado no proteomics do plasma assim como no transcriptomics tecido-específico.

Em conseqüência, podiam avaliar como estas 353 drogas potenciais puderam actuar em 49 fenótipos da infecção viral, como poderiam afectar sobre 500 doenças complexas, e mudam 72 fenótipos da doença. Estes resultados foram avaliados no que diz respeito aos dados das experimentações da droga, assim como ao genoma druggable, para identificar as drogas da parte superior com a possibilidade a mais alta para repurposing, e os menos efeitos secundários.

Criaram uma plataforma em linha do aberto-acesso que contivesse os resultados de todos os testes, para permitir que qualquer um examine os resultados para algumas das drogas ràpida.

Que o estudo mostrou?

O atlas de interacções da alvo-doença da droga fornece sobre 370.000 associações da alvo-doença em 11 tecidos que são relevantes na encenação COVID-19. Deles, 833 tiveram o forte evidência do SR. imagem lactente dos 11 tecidos. 726 destes igualmente mostraram o colocalization robusto, para uma probabilidade do colocalization sobre de 70%. Estes eram os resultados os mais robustos do estudo.

A importância de detectar tais associações é a capacidade para realizar análises de como a expressão de determinados alvos afecta doenças específicas, segundo o tecido. Por exemplo, os efeitos dos alvos da droga na doença de Crohn, na hipertensão, em desordens atópicas, e em diabetes podiam ser avaliados. Em qualquer lugar de 11-17 dos genes do alvo teve associações com estas quatro doenças, com base em que o tecido foi estudado.

Em segundo lugar, os alvos da droga foram analisados para a associação com 49 fenótipos da infecção viral. Havia duas associações fortes, a saber, o gene NEU1 com hepatite crônica e o gene DPY19L1 com enterite viral. Havia igualmente três menos fortes mas umas associações sugestivos, como o gene JAK2 com hepatite crônica.

Em terceiro lugar, o estudo mostrou 45 maneiras potenciais em que as proteínas poderiam afectar traços da doença e 430 associações similares com a expressão do mRNA. Entre estes, havia o alvo 95 associado com as 105 doenças ou expressões da doença. O gene JAK2, por exemplo, é associado com os nove fenótipos da doença, variando da atopia à obesidade, que sugere acções potencial pleiotropic para este gene.

Finalmente, encontraram 249 associações onde o alvo da droga afectou um fenótipo da doença diferentemente segundo o tecido analisado. Entre estes eram 52 genes originais expressados em 7 tecidos para afectar 47 doenças originais.

Havia 29 efeitos tecido-dependentes fortemente associados do alvo da droga na doença em mais do que um único tecido, entre que somente dois não são mostrados o mesmo sentido do efeito quando expressado no sangue assim como em uma escala de outros tecidos.

Por exemplo, o gene de DHODH afecta o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL). Uma droga que está sendo introduzida no mercado contra LDL alto, chamado Leflunomide, trabalha inibindo este gene. Leflunomide está sendo considerado igualmente como uma terapia COVID-19.

A análise mostrou que esta droga está expressada somente com relação a LDL sem muitas outras acções diversas, sobre um espectro largo dos tecidos do pulmão aos dois pontos.

Alvos da droga da prioridade

Os pesquisadores marcaram as 726 associações encontradas pelo SR. entre o alvo e a doença, usando dados do ensaio clínico assim como a evidência putativo que causaram efeitos fenotípicos diferentes através de uma escala dos tecidos, para vir acima com as associações as mais druggable. 499 deles eram pairings originais do alvo e da doença, com a outro que está sendo observada em mais de um tecido.

Estabelecem quatro classes marcando, tais como a contagem do omics, a contagem experimental, a contagem do druggability, e a contagem da infecção. Cada contagem foi escalada 1 a 100. Havia contagens altas para 2 das 499 associações em 3 de 4 classes, que lhes fizeram os alvos com a prioridade a mais alta da revelação. 77 marcaram altamente em duas classes e 97 em uma. Os 323 permanecendo tiveram contagens universal baixas e são considerados conseqüentemente os alvos da droga da mais baixa prioridade.

Alguns alvos incluem o gene ITGB5 que é visado pela droga Cilengitide, que foi pretendida para glioblastomas e tumores similares. Sua elevação marca e o perfil genético sugere que tenha o potencial reduzir a hipertensão. Entre os 5 superiores, todas as associações fortes faltadas com circunstâncias gostam das arritmias cardíacas, que poderiam afectar seu uso em COVID-19.

Por outro lado, TLR9 o gene, que é visado pelo hydroxychloroquine da droga tem contagens da elevação em duas categorias mas uma baixa contagem para os outros dois. Nenhuma evidência clínica aumentou ainda a respeito do benefício antiviroso ou clínico de uma combinação desta droga com o azithromycin. Além disso, este gene pode aumentar a possibilidade do curso embolic, da asma, e de determinadas circunstâncias imunes.

As vantagens disto aproximação

O estudo podia promover a priorização de alvos da droga em três maneiras: examinar as edições de segurança que podem elevarar de repurposing droga-se para o tratamento COVID-19; identificando alvos prometedores da droga; e encontrando como o alvo da droga afecta o phenome humano em tecidos diferentes.

Usando esta aproximação, uma droga potencial, Baricitinib, está sendo testada para sua eficácia em COVID-19. Pensa-se para inibir a proteína JAK2, e reduz-se assim a inflamação sistemática. Contudo, o estudo actual props que poderia igualmente causar a hepatite crônica. De facto, a literatura sugere que a hepatite B reactivated após o tratamento com ruxolitinib do inibidor de JAK 2.

As três drogas do alto-potencial deste estudo incluem a droga immunosuppressive Leflunomide, usado na artrite reumatóide, entre outras circunstâncias, e o Cilengitide. O anterior tem a actividade antivirosa contra vírus múltiplos, e o estudo actual igualmente sugere que tenha a lipido-redução de propriedades, quando o último tiver a actividade do antihipertensivo, possivelmente.

Finalmente, alguns destes alvos são expressados em tecidos múltiplos para produzir o mesmo fenótipo, mas outro mostram o específico em mudança da expressão ao tecido.

Quando algumas limitações existirem, o estudo fornece um encanamento para que o estudo estatístico da genética e uma plataforma do aberto-acesso arranje alvos da droga contra COVID-19 por ordem da prioridade. os estudos Genoma-largos da associação (GWAS) podiam mais melhorar a qualidade dos dados, fazendo o ainda mais útil em encontrar alvos prometedores da droga entre drogas potencial repurposed.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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