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Una aproximación “multi-omics” al revelado de drogas contra COVID-19

Un nuevo estudio publicó en los partes del medRxiv* del servidor de la prueba preliminar en mayo de 2020 una aproximación multi-omics que podría hacerlo más fácil desarrollar las drogas que son efectivas contra COVID-19. Multi-omics es una aproximación del análisis biológico en la cual los conjuntos de datos son “omes múltiples”, por ejemplo el genoma, proteome, transcriptome, epigenome, metabolome, y microbiome (es decir, un meta-genoma y/o meta-transcriptome, dependiendo de cómo se ordena).

Tres fuentes de datos para las drogas de la prioridad

El revelado efectivo de la droga debe aerodinamizar el número de drogas del candidato que incorporen el ciclo, para derribar el costo y la época del proceso. Los estudios recientes recomiendan el integrar de una variedad de técnicas para desarrollar las tuberías para la investigación y desarrollo (R&D) así como para usar datos genéticos para determinar las nuevas drogas acertadas más probable. Proteomics y el transcriptomics están entre los campos más valiosos hacia este extremo.

Actualmente, hay sobre 150 juicios clínicas que prueban las drogas que son probablemente posiblemente efectivas en reforzar la supervivencia y perfeccionar la recuperación de los pacientes COVID-19. Éstos incluyen hydroxychloroquine, la cloroquina, y el baricitinib.

Otra ruta de recolectar pruebas en las drogas potencialmente útiles contra COVID-19 está encontrando las proteínas del ordenador principal que facilitan el asiento y la infección virales, y examinando la posibilidad de repurposing la droga anterior apunta en los SARS-CoV para combate el virus actual, coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (amarillo), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (amarillo), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Utilidad de esta aproximación

Un estudio reciente encontrado sobre 330 proteínas humanas del ordenador principal que son necesarias para que el virus infecte a seres humanos. Este obre recíprocamente con 26 proteínas virales. Esto podía ayudar al R&D anticipado a lo largo de la primera ruta.

El segundo método ha sido utilizado por algunos estudios, que han rendido 59 genes del ratón que se conectan a la infección anterior SARS-CoV. Entre éstos, hay 44 que tengan equivalentes en el genoma humano. Cegando acciones recíprocas viral-humanas de la proteína, puede ser posible apuntar mecanismos de la infección viral más efectivo con una ocasión más inferior de la resistencia a los medicamentos, comparada directamente a apuntar el virus.

Una entrega primaria con esta aproximación es el peligro inadvertidamente de producir otros efectos que podrían empeorar condiciones complejas de la enfermedad - o aún beneficiarles. El estudio actual se dirige que evalúa cómo estos objetivos de la droga podrían afectar al cuerpo humano que funcionaba, sobre la base de una comprensión de la genética subyacente.

¿El estudio real?

Los investigadores utilizaron el protocolo para la priorización de la droga, que desarrollaron con éxito anterior, para probar 353 objetivos de la droga que obran recíprocamente posiblemente con el virus. Quisieron observar cómo estas drogas causaron otros efectos exterior perceptibles de la infección, así como cómo lograron los efectos previstos e involuntarios sobre enfermedades complejas.

Primero construyeron un atlas de la enfermedad que visualizaba las proteínas y los genes humanos que participan en asiento viral. Esto estaba vía los estudios mendelianos de la distribución aleatoria, ofreciendo sobre 372.000 predicciones únicas de cómo la droga afecta a una enfermedad. Esto fue basada en proteomics del plasma así como transcriptomics tejido-específico.

Como consecuencia, podían evaluar cómo estas 353 drogas potenciales pudieron actuar en 49 fenotipos de la infección viral, cómo podrían afectar sobre 500 enfermedades complejas, y cambian 72 fenotipos de la enfermedad. Estos resultados fueron fijados en cuanto a los datos de juicios de la droga, así como al genoma druggable, para determinar las drogas de la capota con la posibilidad más alta de repurposing, y los menos efectos secundarios.

Han creado una plataforma en línea del abierto-acceso que contiene los resultados de todas las pruebas, para permitir que cualquier persona examine los resultados para las drogas unas de los rápidamente.

¿Qué el estudio mostró?

El atlas de las acciones recíprocas de la objetivo-enfermedad de la droga ofrece sobre 370.000 asociaciones de la objetivo-enfermedad en 11 tejidos que sean relevantes en el decorado COVID-19. De ellos, 833 tenían prueba evidente de SR. proyección de imagen de los 11 tejidos. 726 de éstos también mostraron el colocalization robusto, para una probabilidad del colocalization de sobre el 70%. Éstas eran las conclusión más robustas del estudio.

La importancia de descubrir tales asociaciones es la capacidad de realizar análisis de cómo la expresión de ciertos objetivos afecta a enfermedades específicas, dependiendo del tejido. Por ejemplo, los efectos de los objetivos de la droga sobre la enfermedad de Crohn, la hipertensión, desordenes atópicos, y diabetes podían ser fijados. Dondequiera a partir de la 11-17 de los genes del objetivo tenía asociaciones con estas cuatro enfermedades, sobre la base de las cuales el tejido fue estudiado.

En segundo lugar, los objetivos de la droga eran analizados para la asociación con 49 fenotipos de la infección viral. Había dos asociaciones fuertes, a saber, el gen NEU1 con hepatitis crónica y el gen DPY19L1 con enteritis viral. Había también tres menos fuertes pero asociaciones sugestivas, como el gen JAK2 con hepatitis crónica.

En tercer lugar, el estudio mostró 45 maneras potenciales de las cuales las proteínas podrían afectar a rasgos de la enfermedad y a 430 asociaciones similares con la expresión del mRNA. Entre éstos, había el objetivo 95 asociado a 105 enfermedades o expresiones de la enfermedad. El gen JAK2, por ejemplo, se asocia a nueve fenotipos de la enfermedad, colocando de atopia a la obesidad, que sugiere las acciones potencialmente pleiotrópicas para este gen.

Finalmente, encontraron 249 asociaciones donde el objetivo de la droga afectó a un fenotipo de la enfermedad diferentemente dependiendo del tejido analizado. Entre éstos eran 52 genes únicos expresados en 7 tejidos para afectar a 47 enfermedades únicas.

Había 29 efectos tejido-relacionados fuertemente asociados del objetivo de la droga en la enfermedad en más que un único tejido, entre el cual solamente dos no podidos para mostrar la misma dirección del efecto cuando está expresado en sangre así como un alcance de otros tejidos.

Por ejemplo, el gen de DHODH afecta al colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Una droga que es comercializada contra alto LDL, llamado Leflunomide, trabaja inhibiendo este gen. Leflunomide también se está considerando como terapia COVID-19.

El análisis mostró que esta droga está expresada solamente en relación a LDL sin muchas otras acciones diversas, sobre un espectro amplio de tejidos del pulmón al colon.

Objetivos de la droga de la prioridad

Los investigadores rayaron las 726 asociaciones encontradas por SR. entre el objetivo y la enfermedad, usando datos de la juicio clínica así como las pruebas supuestas que causaron diversos efectos fenotípicos a través de un alcance de tejidos, para subir con las asociaciones más druggable. 499 de ellos eran pairings únicos del objetivo y de la enfermedad, con las otras que eran observadas en más de un tejido.

Fijaron cuatro clases de rayado, tales como la muesca del omics, la muesca de ensayo, la muesca del druggability, y la muesca de la infección. Cada muesca fue escalada a partir la 1 a 100. Había altas muescas para 2 de las 499 asociaciones en 3 de 4 clases, que les hicieron los objetivos con la prioridad más alta del revelado. 77 rayaron alto en dos clases y 97 en una. Los 323 restantes tenían muescas universal inferiores y por lo tanto se consideran los objetivos de la droga de la prioridad más inferior.

Algunos objetivos incluyen el gen ITGB5 que es apuntado por la droga Cilengitide, que fue pensada para los glioblastomas y los tumores similares. Sus altas muescas y el perfil genético sugieren que tenga el potencial de reducir la tensión arterial alta. Entre los 5 superiores, todas las asociaciones fuertes faltadas con condiciones tienen gusto de las arritmias cardiacas, que podrían afectar a su uso en COVID-19.

Por otra parte, TLR9 el gen, que es apuntado por el hydroxychloroquine de la droga tiene altas muescas en dos categorías pero una muesca inferior para los otros dos. Ningunas pruebas clínicas todavía han acrecentado en cuanto a la ventaja antivirus o clínica de una combinación de esta droga con azithromycin. Por otra parte, este gen puede aumentar la ocasión del recorrido embolic, del asma, y de ciertas condiciones inmunes.

Las ventajas de esto aproximación

El estudio podía ascender la priorización de los objetivos de la droga de tres maneras: el examen de las cuestiones de seguridad que pueden presentarse de repurposing droga para el tratamiento COVID-19; determinar objetivos prometedores de la droga; y encontrando cómo el objetivo de la droga afecta al phenome humano en diversos tejidos.

Usando esta aproximación, una droga potencial, Baricitinib, se está probando para su eficacia en COVID-19. Se piensa para inhibir la proteína JAK2, y reduce así la inflamación sistémica. Sin embargo, el estudio actual propuso que podría también causar hepatitis crónica. De hecho, la literatura sugiere que la hepatitis B esté reactivada después del tratamiento con el ruxolitinib del inhibidor de JAK 2.

Las tres drogas del alto-potencial de este estudio incluyen la droga inmunosupresiva Leflunomide, usado en artritis reumatoide, entre otras condiciones, y Cilengitide. El anterior tiene actividad antivirus contra virus múltiples, y el estudio actual también sugiere que tenga propiedades de la disminución de lípidos, mientras que este último tiene actividad del antihypertensive, posiblemente.

Finalmente, algunos de estos objetivos se expresan en tejidos múltiples para producir el mismo fenotipo, pero otros muestran específico cambiante de la expresión al tejido.

Mientras que existen algunas limitaciones, el estudio ofrece una tubería para que el estudio estadístico de la genética y una plataforma del abierto-acceso arreglen objetivos de la droga contra COVID-19 en orden de prioridad. los estudios Genoma-anchos de la asociación (GWAS) podían perfeccionar más lejos la calidad de los datos, todavía haciéndolo más útil en encontrar objetivos prometedores de la droga entre las drogas potencialmente repurposed.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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