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Les inhibiteurs de JAK pourraient-ils aider à traiter COVID-19 ?

Une étude neuve publiée en immunologie de la Science de tourillon indique en mai 2020 que les composés qui empêchent en toute sécurité la protéine de JAK pourraient être utiles en traitant COVID-19.

Différentes étapes, les différents besoins

Quand le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère infecte l'hôte, le système immunitaire commence à répondre. À ce stade, les médicaments qui peuvent renforcer ou amplifient l'inné ou la réponse adaptative sont essentiels pour maintenir l'infection bénigne et pour éviter son écart à d'autres parties du fuselage. Une fois que l'infection a pris la prise, la tempête de cytokine que les jeux dedans avec quelques personnes peuvent entraîner au dysfonctionnement de multi-organe et à la détresse respiratoire sévère. En ce point, les médicaments qui peuvent moduler le système immunitaire et éviter les dégâts d'organe dus aux procédés inflammatoires hyperactifs sont importants.

En raison de cette connaissance, plusieurs médicaments qui sont en service pour traiter inflammatoire et des affections auto-immune ont été étudiés pour voir s'ils peuvent repurposed pour soigner les patients sévèrement mauvais COVID-19.

Le rôle d'ACE2

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est une protéine de transmembrane qui sert d'un des récepteurs pour le virus qui entraîne COVID-19. Cette protéine est abondamment exprimée sur quelques cellules de poumon, y compris les cellules alvéolaires du type II. Ceci peut être pourquoi ce sont si vulnérables aux blessures dans cette maladie.

ACE2 joue également un rôle immunomodulateur, qui est pourquoi l'expression réduite après l'entrée du virus peut avoir comme conséquence le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS).

La réaction inflammatoire

Comme d'autres pneumonies de betacoronavirus, COVID-19 dans les poumons induit également une réaction inflammatoire en raison de l'activation à cellule T, CD4 et les cellules CD8, avec des monocytes et des cellules tueuses naturelles (NK).

Ces cellules sécrètent une multitude de cytokines et de produits chimiques, y compris IL-2, IL-7, TNF-α, et G-CSF, les niveaux dont soyez plus élevé dans des patients plus malades. La voie d'inhibiteur de la kinase de Janus (JAK) (JAKi) est pour cette raison utile dans la composition en bas du niveau des blessures en retenant la signalisation de cytokine par l'intermédiaire d'une réduction en molécules JAK-dépendantes comme l'IL-6.

Protéine de la kinase 1 de Janus. Une partie de voie de signalisation de JAK-STAT et d
Protéine de la kinase 1 de Janus. Une partie de voie de signalisation de JAK-STAT et d'objectif de médicament. Crédit d'image : StudioMolekuul/Shutterstock

Les hauts niveaux d'IFN-γ et d'autres cytokines dans le tissu plutôt que l'expression du downregulate ACE2 de sang et pilotent l'étape progressive de la pneumonie. D'autres molécules aiment IL-1β, IL-6, et IL-12 semblent piloter la tempête de cytokine par l'activation des cellules NK et Th1, pour relâcher les chémokines qui attirent plus inflammatoire et des cellules immunitaires, intensifiant l'inflammation de poumon.

Baricitinib - un inhibiteur de JAK

Un candidat possible pour le traitement de JAKi est Baricitinib, un synthétique maladie-modifiant le médicament anti-rhumatismal utilisé dans l'arthrite rhumatoïde (RA). Ce JAKi de première génération bloque l'activité de JAK1 et de JAK2. Ceci peut avoir comme conséquence l'inhibition de beaucoup d'autres kinases dans la famille engourdi-associée (NAK) de kinase, qui sont impliquées dans l'endocytose, le procédé par lequel le virus présente la cellule hôte.

Il est, pour cette raison, possible que le baricitinib pourrait non seulement calmer ou éviter la tempête de cytokine mais également bloquer les stades précoces de l'entrée virale et écarter dans les cellules hôte. Simultanément, l'IL-4 et l'IFN-γ, qui sont les deux cytokines JAK-dépendantes se sont avérés in vitro pour bloquer l'expression du récepteur ACE2, réduisant la probabilité de l'infection et de la réplication.

Découvertes de test clinique

Plusieurs essais ont regardé le rôle du baricitinib ou de tout autre JAKi. Le premier pour enregistrer les découvertes est un essai à l'hôpital de Prato en Italie, qui a conduit un essai préliminaire.

Les participants ici étaient 24 cas COVID-19 dans l'hôpital avec doux pour modérer la pneumonie. Tous les patients étaient ritonavir donné, lopinavir, et hydroxychloroquine comme niveau de soins. Douze patients étaient également baricitinib donné pendant 14 jours.

Les chercheurs ont regardé le pourcentage des patients sur le baricitinib qui a eu besoin de soins intensifs. En même temps, d'autres effets secondaires ont compris l'étape progressive de la maladie dans des conditions cliniques et tous les événements défavorables dus à la demande de règlement.

L'étude a prouvé que les patients baricitinib donné ont eu des réductions sensiblement plus grandes de fièvre, de dyspnée, et de toux, ainsi que des améliorations plus marquées dans des tests de fonction pulmonaire. Les niveaux de protéine C réactive, qui indiquent l'inflammation systémique, étaient également plus bas.

Aucun de ces 12 patients n'a eu besoin de soins intensifs comparés à un tiers des contrôles. À deux semaines, 58%, c.-à-d., sept des 12 patients dans ce groupe ont été rebutés comme récupéré, mais seulement 1 des 12 patients dans l'autre groupe.

Ceci preuve tôt d'avantage clinique avec le baricitinib peut être expliqué comme dû à son entrée virale de blocage, ou à sa modulation de l'inflammation excessive vue dans les patients en état critique. Si le deuxième mécanisme fonctionne, la diffusion des niveaux de CRP, au moins, doit être mesurée avant et après que la demande de règlement commence, parce que ce composé est lié aux niveaux d'IL-6.

Effets inverses potentiels

Tandis qu'elle est urgente pour trouver la thérapeutique efficace contre ce virus, il est également important de s'assurer que les médicaments repurposed employés considérable pour soigner de tels patients sont sûrs. Baricitinib entraîne une réduction du comptage cellulaire de NK, qui indique qu'il ne peut être employé que durant une courte période seulement dans COVID-19.

Les éditions avec JAKi doivent également être considérées avec la réussite apparente de la demande de règlement. Pour un, ces médicaments peuvent remettre en service l'infection de varicelle-zoster dans les patients avec le PR. Ceci peut signaler l'inhibition des cytokines comme le type I IFN, qui ont l'activité antivirale.

D'autre part, SARS-CoV-2 peut employer sa propre sortie de secours pour empêcher la voie d'IFN de la régler à une première étape. Il a les gènes qui codent l'anti-type puissant I IFN ou dégradent l'ARNm transcriptionnel à cet effet.

Cependant, ce virus n'induit pas l'expression du gène pour IFN ou les gènes relatifs en tissu de poumon infecté, comme montré par une étude. Deuxièmement, la réaction du type I IFN est importante dans doux pour modérer des cas, mais dans les patients sévèrement mauvais, elle est supprimée.

Puisque JAKi empêche des voies multiples de signalisation de cytokine, l'avantage le plus grand avec l'utilisation de ce médicament serait vu dans les patients qui ont les niveaux les plus élevés de l'IL-6 et d'autres bornes inflammatoires en sérum. Une comparaison du nombre de patients de PR qui sont mis à jour sur le baricitinib et acquièrent SARS-CoV-2 et de ceux qui sont sur l'autre DMARDs et acquièrent l'infection devrait également être utile en évaluant la possibilité de pré-exposition et de protection post-exposition tôt dues à l'activité antivirale proposée du médicament.

Une deuxième préoccupation potentielle de sécurité est le risque de thromboembolisme lié à l'utilisation de JAKi. Les patients avec COVID-19 critique ont souvent des défectuosités de coagulation, avec des résultats plus faibles. On étudie toujours les raisons étant à la base de cet effet. Il pourrait être dû à n'importe quelle combinaison de la toxicité endothéliale virale directe, à la tempête de cytokine, ou aux anticorps d'antiphospholipide.

Le rôle de JAKi et de toute autre petite molécule dope en calant la tempête de cytokine requerra plus d'étude valider les résultats actuels et déterminer le bon protocole.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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