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Potrebbero gli stampi di JAK contribuire a trattare COVID-19?

Un nuovo studio pubblicato in immunologia di scienza del giornale nel maggio 2020 riferisce che i composti che inibiscono sicuro la proteina di JAK potrebbero essere utili nel trattamento del COVID-19.

Fasi differenti, bisogni differenti

Quando il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo infetta il host, il sistema immunitario comincia a rispondere. In questa fase, le droghe che possono rinforzare o amplificano la risposta innata o adattabile sono essenziali per tenere l'infezione delicata e per evitare la sua diffusione ad altre parti del corpo. Una volta che l'infezione ha catturato la tenuta, la tempesta di citochina che gli insiemi dentro con alcune persone possono causare la disfunzione dell'multi-organo e ad emergenza respiratoria severa. A questo punto, le droghe che possono modulare il sistema immunitario ed impedire il danno dell'organo dovuto i trattamenti infiammatori iperattivi sono importanti.

Come conseguenza di questa conoscenza, parecchie droghe che sono in uso trattare infiammatorie ed i disordini autoimmuni sono stati studiati per vedere se possono essere repurposed per curare i pazienti severamente malati COVID-19.

Il ruolo di ACE2

L'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) è una proteina del transmembrane che servisce da uno dei ricevitori per il virus che causa COVID-19. Questa proteina abbondantemente è espressa su alcune celle del polmone, compreso il tipo celle alveolari di II. Ciò può essere perché queste sono così vulnerabili alla lesione in questa malattia.

ACE2 egualmente svolge un ruolo immunomodulatory, che è perché l'espressione diminuita dopo l'entrata del virus può provocare la sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS).

La risposta infiammatoria

Come altre polmoniti di betacoronavirus, COVID-19 nei polmoni egualmente induce una risposta infiammatoria come conseguenza dell'attivazione a cellula T, sia CD4 che celle CD8, con i monociti e le celle di uccisore (NK) naturali.

Queste celle secernono un gran numero di citochine e di prodotti chimici, compreso IL-2, IL-7, TNF-α e G-CSF, i livelli elevati di cui sono in pazienti più malati. La via dell'inibitore della chinasi di Janus (JAK) (JAKi) è quindi utile nella composizione giù il livello di lesione reprimendo la segnalazione di citochina via una riduzione in molecole JAK-dipendenti come IL-6.

Proteina della chinasi 1 di Janus. Parte della via di segnalazione di JAK-STAT e dell
Proteina della chinasi 1 di Janus. Parte della via di segnalazione di JAK-STAT e dell'obiettivo della droga. Credito di immagine: StudioMolekuul/Shutterstock

Gli alti livelli di IFN-γ e di altre citochine nel tessuto piuttosto che l'espressione del downregulate ACE2 di sangue e determinano la progressione di polmonite. Altre molecole gradiscono IL-1β, IL-6 e IL-12 sembrano guidare la tempesta di citochina con l'attivazione delle celle NK e Th1, per rilasciare i chemokines che attirano le celle più infiammatorie e più immuni, intensificanti l'infiammazione del polmone.

Baricitinib - un inibitore di JAK

Un candidato possibile per la terapia di JAKi è Baricitinib, un sintetico chemodifica la droga anti-reumatica utilizzata nell'artrite reumatoide (RA). Questo JAKi di prima generazione blocca l'attività sia di JAK1 che di JAK2. Ciò può provocare l'inibizione di molte altre chinasi nella famiglia intorpidito-associata (NAK) della chinasi, che sono comprese in endocytosis, il trattamento tramite cui il virus registra la cellula ospite.

È, quindi, possibile che il baricitinib potrebbe non solo calmare o impedire la tempesta di citochina ma anche bloccare le fasi iniziali di entrata virale e spargersi nelle cellule ospiti. Simultaneamente, IL-4 e IFN-γ, che sono entrambe le citochine JAK-dipendenti sono stati trovati in vitro per bloccare l'espressione del ricevitore ACE2, diminuendo la probabilità dell'infezione e della replica.

Risultati di test clinico

Parecchie prove hanno esaminato il ruolo di baricitinib o dell'altro JAKi. Il primo per riferire i risultati è una prova all'ospedale di Prato in Italia, che ha condotto una prova del aperto contrassegno.

I partecipanti qui erano 24 casi COVID-19 in ospedale con delicato per moderare la polmonite. Tutti i pazienti sono stati dati il ritonavir, il lopinavir e l'idrossiclorochina come il livello di cura. Dodici pazienti egualmente sono stati dati il baricitinib per i 14 giorni.

I ricercatori hanno esaminato la percentuale dei pazienti su baricitinib che ha avuto bisogno della terapia intensiva. Allo stesso tempo, altri risultati secondari hanno compreso la progressione della malattia nei termini clinici e tutti gli in eventi avversi dovuto il trattamento.

Lo studio ha indicato che i pazienti dati il baricitinib hanno avuti riduzioni significativamente più grandi della febbre, della dispnea e della tosse come pure più miglioramenti notevoli nelle analisi funzionali polmonari. i livelli C-reattivi della proteina, che indicano l'infiammazione sistematica, erano egualmente più bassi.

Nessuno di questi 12 pazienti hanno avuto bisogno della terapia intensiva confrontata ad un terzo dei comandi. A due settimane, 58%, cioè, sette dei 12 pazienti in questo gruppo sono stati scaricati come recuperato, ma soltanto 1 dei 12 pazienti nell'altro gruppo.

Ciò prova iniziale del vantaggio clinico con baricitinib può essere spiegata come dovuto la sua entrata virale di didascalia, o la sua modulazione di eccessiva infiammazione veduta in pazienti criticamente malati. Se il secondo meccanismo funziona, fare circolare i livelli di CRP, almeno, deve essere misurato prima e dopo il trattamento comincia, perché questo composto è collegato ai livelli IL-6.

Effetti contrari di potenziale

Mentre è urgente trovare l'efficace terapeutica contro questo virus, è egualmente importante assicurarsi che le droghe repurposed usate estesamente per curare tali pazienti siano sicure. Baricitinib causa una riduzione del conteggio delle cellule di NK, che indica che può essere utilizzato per soltanto un corto periodo in COVID-19.

Le emissioni con JAKi devono anche essere considerate con il successo evidente del trattamento. Per uno, queste droghe possono riattivare l'infezione di varicella-zoster in pazienti con RA. Ciò può segnalare l'inibizione di citochine come tipo I IFN, che hanno attività antivirale.

D'altra parte, SARS-CoV-2 può usare la sua propria uscita d'emergenza per impedire la via di IFN la regolamentazione ad un punto iniziale. Ha geni che codificano la I anti tipa potente IFN o degradano il mRNA trascrizionale a questo fine.

Tuttavia, questo virus non induce l'espressione genica per IFN o i geni relativi nel tessuto polmonare infettato, come indicato da uno studio. Secondariamente, il tipo risposta di I IFN è prominente in delicato moderare i casi, ma in pazienti severamente malati, è soppresso.

Poiché JAKi inibisce le vie multiple di segnalazione di citochina, il più notevole vantaggio con l'uso di questa droga sarebbe veduto in pazienti che hanno i livelli elevati di IL-6 ed altri indicatori infiammatori in siero. Un confronto del numero dei pazienti del RA che sono mantenuti su baricitinib ed acquistano SARS-CoV-2 e di coloro che è sull'altro DMARDs ed acquista l'infezione dovrebbe anche essere utile nella valutazione della possibilità dell'pre-esposizione e della protezione post-esposizione iniziale dovuto l'effetto antivirale suggerito della droga.

Una seconda preoccupazione potenziale della sicurezza è il rischio di tromboembolismo collegato ad uso di JAKi. I pazienti con COVID-19 critico hanno spesso difetti di coagulazione, con un risultato più difficile. Le ragioni che sono alla base di questo effetto ancora stanno studiande. Potrebbe essere dovuto tutta la combinazione di tossicità endoteliale virale diretta, la tempesta di citochina, o gli anticorpi dell'antifosfolipido.

Il ruolo di JAKi e dell'altra piccola molecola droga nell'arresto della tempesta di citochina richiederà più studio di convalidare i risultati attuali e di determinare il giusto protocollo.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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