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Poderiam os construtores de JAK ajudar a tratar COVID-19?

Um estudo novo publicado na imunologia da ciência do jornal relata em maio de 2020 que os compostos que inibem com segurança a proteína de JAK poderiam ser úteis em tratar COVID-19.

Fases diferentes, necessidades diferentes

Quando o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) contamina o anfitrião, o sistema imunitário começa a responder. Nesta fase, as drogas que podem reforçar ou impulsionam a resposta inata ou adaptável são essenciais manter a infecção suave e evitar sua propagação a outras partes do corpo. Uma vez que a infecção tomou a posse, a tempestade do cytokine que os grupos dentro com alguns indivíduos podem causar à deficiência orgânica do multi-órgão e a aflição respiratória severa. Neste momento, as drogas que podem modular o sistema imunitário e impedir dano do órgão devido aos processos inflamatórios hiperativos são importantes.

Em conseqüência deste conhecimento, diversas drogas que estão no uso tratar inflamatórios e as desordens auto-imunes estiveram estudadas para ver se podem ser repurposed para tratar os pacientes COVID-19 severamente doentes.

O papel de ACE2

A enzima deconversão 2 (ACE2) é uma proteína da transmembrana que serva como um dos receptors para o vírus que causa COVID-19. Esta proteína é expressada abundante em algumas pilhas do pulmão, incluindo o tipo pilhas alveolares de II. Isto pode ser porque estes são tão vulneráveis a ferimento nesta doença.

ACE2 igualmente joga um papel immunomodulatory, que seja porque a expressão reduzida depois da entrada do vírus pode conduzir à síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS).

A resposta inflamatório

Como outras pneumonia do betacoronavirus, COVID-19 nos pulmões igualmente induz uma resposta inflamatório em conseqüência da activação de célula T, CD4 e as pilhas CD8, junto com monocytes e pilhas de assassino (NK) naturais.

Estas pilhas segregam uma multidão de cytokines e de produtos químicos, incluindo IL-2, IL-7, TNF-α, e G-CSF, os níveis de que seja mais alto em uns pacientes mais doentes. O caminho do inibidor da quinase de Janus (JAK) (JAKi) é conseqüentemente útil no disqu abaixo do nível de ferimento contendo a sinalização do cytokine através de uma redução em moléculas JAK-dependentes como IL-6.

Proteína da quinase 1 de Janus. Parte do caminho da sinalização de JAK-STAT e do alvo da droga. Crédito de imagem: StudioMolekuul/Shutterstock
Proteína da quinase 1 de Janus. Parte do caminho da sinalização de JAK-STAT e do alvo da droga. Crédito de imagem: StudioMolekuul/Shutterstock

Os níveis elevados de IFN-γ e de outros cytokines no tecido um pouco do que a expressão do downregulate ACE2 do sangue e conduzem a progressão da pneumonia. Outras moléculas gostam de IL-1β, IL-6, e IL-12 parecem conduzir a tempestade do cytokine com a activação das pilhas NK e Th1, para liberar os chemokines que atraem umas pilhas mais inflamatórios e mais imunes, intensificando a inflamação do pulmão.

Baricitinib - um inibidor de JAK

Um candidato possível para a terapia de JAKi é Baricitinib, um synthetic quealtera a droga anti-reumático usada na artrite reumatóide (RA). Esta primeiro-geração JAKi obstrui a actividade de JAK1 e de JAK2. Isto pode conduzir à inibição de muitas outras quinase na família insensibilizado-associada (NAK) da quinase, que são envolvidas no endocytosis, o processo por que o vírus incorpora a pilha de anfitrião.

É, conseqüentemente, possível que o baricitinib não poderia somente acalmar ou impedir a tempestade do cytokine mas também obstruir as fases iniciais de entrada viral e as espalhar nas pilhas de anfitrião. Simultaneamente, IL-4 e IFN-γ, que são ambos os cytokines JAK-dependentes foram encontrados in vitro para obstruir a expressão do receptor ACE2, reduzindo a probabilidade da infecção e da réplica.

Resultados do ensaio clínico

Diversas experimentações olharam o papel do baricitinib ou do outro JAKi. O primeiro para relatar os resultados é uma experimentação no hospital de Prato em Itália, que conduziram uma experimentação da aberto-etiqueta.

Os participantes aqui eram 24 casos COVID-19 no hospital com o suave para moderar a pneumonia. Todos os pacientes foram dados o ritonavir, o lopinavir, e o hydroxychloroquine como o padrão de cuidado. Doze pacientes foram dados igualmente o baricitinib por 14 dias.

Os pesquisadores olharam a porcentagem dos pacientes no baricitinib que cuidados intensivos necessários. Ao mesmo tempo, outros resultados secundários incluíram a progressão da doença em termos clínicos e todos os em eventos adversos devido ao tratamento.

O estudo mostrou que os pacientes dados o baricitinib tiveram reduções significativamente maiores na febre, na dispneia, e na tosse, assim como mais melhorias marcadas em testes de função pulmonars. os níveis C-reactivos da proteína, que indicam a inflamação sistemática, eram igualmente mais baixos.

Nenhuns de cuidados intensivos necessários destes 12 pacientes compararam a um terço dos controles. Em duas semanas, 58%, isto é, sete dos 12 pacientes neste grupo foram descarregados como recuperados, mas somente 1 dos 12 pacientes no outro grupo.

Isto evidência adiantada do benefício clínico com baricitinib pode ser explicado como devido a sua entrada viral de obstrução, ou a sua modulação da inflamação excessiva vista em pacientes crìtica doentes. Se o segundo mecanismo se opera, circular níveis de CRP, pelo menos, deve ser medida antes e depois de que o tratamento começa, porque este composto está ligado aos níveis IL-6.

Efeitos adversos do potencial

Quando for urgente encontrar a terapêutica eficaz contra este vírus, é igualmente importante assegurar-se de que as drogas repurposed usadas extensivamente para tratar tais pacientes sejam seguras. Baricitinib causa uma redução na contagem de pilha de NK, que indica que pode ser usada por somente um curto período em COVID-19.

As edições com JAKi devem igualmente ser consideradas junto com o sucesso aparente do tratamento. Para um, estas drogas podem reactivate a infecção do varicella-zoster nos pacientes com RA. Isto pode sinalizar a inibição de cytokines como o tipo mim IFN, que têm a actividade antivirosa.

Por outro lado, SARS-CoV-2 pode usar sua própria via de fuga para impedir que o caminho de IFN o regule em uma etapa adiantada. Tem os genes que codificam o anti-tipo poderoso mim IFN ou degradam o mRNA transcricional com esta finalidade.

Contudo, este vírus não induz a expressão genética para IFN ou genes relacionados no tecido de pulmão contaminado, como mostrado por um estudo. Em segundo lugar, o tipo eu resposta de IFN sou proeminente em suave moderar casos, mas em pacientes severamente doentes, é suprimido.

Desde que JAKi inibe caminhos múltiplos da sinalização do cytokine, o grande benefício com o uso desta droga seria considerado nos pacientes que têm os níveis os mais altos de IL-6 e outros marcadores inflamatórios no soro. Uma comparação do número de pacientes do RA que são mantidos no baricitinib e adquirem SARS-CoV-2 e daqueles que estão no outro DMARDs e adquirem a infecção deve igualmente ser útil em avaliar a possibilidade de pre-exposição e de protecção de pós-exposição adiantada devido ao efeito antiviroso sugerido da droga.

Um segundo interesse potencial da segurança é o risco de thromboembolism ligado ao uso de JAKi. Os pacientes com COVID-19 crítico têm frequentemente defeitos de coagulação, com um resultado mais deficiente. As razões que são a base deste efeito estão sendo estudadas ainda. Poderia ser devido a toda a combinação de toxicidade endothelial viral directa, à tempestade do cytokine, ou aos anticorpos do antifosfolípido.

O papel de JAKi e da outra molécula pequena droga-se em parar a tempestade do cytokine exigirá mais estudo validar os resultados actuais e determinar o protocolo direito.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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