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¿Podrían los moldes de JAK ayudar a tratar COVID-19?

Un nuevo estudio publicado en la inmunología de la ciencia del gorrón denuncia en mayo de 2020 que las composiciones que inhiben con seguridad la proteína de JAK podrían ser útiles en tratar COVID-19.

Diversos escenarios, diversas necesidades

Cuando el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática infecta al ordenador principal, el sistema inmune comienza a responder. En esta etapa, las drogas que pueden reforzar o refuerzan la reacción natural o adaptante son esenciales mantener la infección suave y evitar su extensión a otras partes de la carrocería. Una vez que la infección se ha arraigado, la tormenta del cytokine que los equipos hacia adentro con algunos individuos pueden causar la disfunción del multi-órgano y a señal de socorro respiratoria severa. A este punto, las drogas que pueden modular el sistema inmune y prevenir el daño del órgano debido a los procesos inflamatorios hiperactivos son importantes.

Como resultado de este conocimiento, varias drogas que son funcionando tratar inflamatorias y los desordenes autoinmunes se han estudiado para ver si pueden repurposed para tratar a los pacientes seriamente enfermos COVID-19.

El papel de ACE2

La enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) es una proteína de la transmembrana que sirve como uno de los receptores para el virus que causa COVID-19. Esta proteína abundante se expresa en algunas células del pulmón, incluyendo el tipo células alveolares de II. Éste puede ser porqué éstos son tan vulnerables al daño en esta enfermedad.

ACE2 también desempeña un papel inmunomodulador, que es porqué la expresión reducida después del asiento del virus puede dar lugar a síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS).

La reacción inflamatoria

Como otras pulmonías del betacoronavirus, COVID-19 en los pulmones también induce una reacción inflamatoria como resultado de la activación del linfocito T, CD4 y las células CD8, junto con monocitos y células de asesino (NK) naturales.

Estas células secretan una multitud de cytokines y de substancias químicas, incluyendo IL-2, IL-7, TNF-α, y G-CSF, los niveles cuyo sea más alto en pacientes más enfermos. El camino del inhibidor de la cinasa de Jano (JAK) (JAKi) es por lo tanto útil en la marca abajo del nivel de daño refrenando la transmisión de señales del cytokine vía una reducción en moléculas JAK-relacionadas como IL-6.

Proteína de la cinasa 1 de Jano. Parte del camino de la transmisión de señales de JAK-STAT y del objetivo de la droga. Haber de imagen: StudioMolekuul/Shutterstock
Proteína de la cinasa 1 de Jano. Parte del camino de la transmisión de señales de JAK-STAT y del objetivo de la droga. Haber de imagen: StudioMolekuul/Shutterstock

Los niveles de IFN-γ y de otros cytokines en el tejido bastante que la expresión del downregulate ACE2 de la sangre e impulsan la progresión de la pulmonía. Otras moléculas tienen gusto de IL-1β, IL-6, e IL-12 parecen impulsar la tormenta del cytokine con la activación de las células NK y Th1, para liberar los chemokines que atraen células más inflamatorias y más inmunes, intensificando la inflamación del pulmón.

Baricitinib - un inhibidor de JAK

Un candidato posible a la terapia de JAKi es Baricitinib, un sintético enfermedad-que modifica la droga anti-reumática usada en artritis reumatoide (RA). Este JAKi de primera generación ciega la actividad de JAK1 y de JAK2. Esto puede dar lugar a la inhibición de muchas otras cinasas en la familia entumecido-asociada (NAK) de la cinasa, que están implicadas en el endocytosis, el proceso por el cual el virus incorpora la célula huesped.

Es, por lo tanto, posible que el baricitinib podría no sólo calmar o prevenir la tormenta del cytokine pero también cegar los primeros tiempos del asiento viral y extenderse en las células huesped. Simultáneamente, IL-4 e IFN-γ, que son ambos cytokines JAK-relacionados se han encontrado ines vitro para cegar la expresión del receptor ACE2, reduciendo la probabilidad de la infección y de la réplica.

Conclusión de la juicio clínica

Varias juicios han observado el papel del baricitinib o del otro JAKi. El primer para denunciar las conclusión es una juicio en el hospital de Prato en Italia, que conducto una juicio de la abierto-escritura de la etiqueta.

Los participantes aquí eran 24 casos COVID-19 en hospital con suave para moderar pulmonía. Dieron todos los pacientes el ritonavir, el lopinavir, y el hydroxychloroquine como la asistencia estándar. Dieron doce pacientes también el baricitinib por 14 días.

Los investigadores observaban el porcentaje de pacientes en el baricitinib que necesitó cuidados intensivos. Al mismo tiempo, otros resultados secundarios incluyeron la progresión de la enfermedad en términos clínicos y cualquier la acción adversa debido al tratamiento.

El estudio mostró que los pacientes dados el baricitinib tenían reducciones importante más grandes en fiebre, disnea, y tos, así como más mejorías marcadas en pruebas de función pulmonares. los niveles C-reactivos de la proteína, que indican la inflamación sistémica, eran también más inferiores.

Ningunos de estos 12 pacientes necesitaron los cuidados intensivos comparados a un tercero de los mandos. En dos semanas, los 58%, es decir, siete de los 12 pacientes en este grupo fueron descargados según lo recuperado, pero solamente 1 de los 12 pacientes en el otro grupo.

Esto las pruebas tempranas de la ventaja clínica con el baricitinib se puede explicar como debido a su asiento viral que ciega, o a su modulación de la inflamación excesiva vista en pacientes crítico enfermos. Si el segundo mecanismo opera, la circulación de niveles de CRP, por lo menos, debe ser medida antes y después de que el tratamiento comienza, porque esta composición se conecta a los niveles IL-6.

Efectos nocivos del potencial

Mientras que es urgente encontrar la terapéutica efectiva contra este virus, es también importante asegurarse de que las drogas repurposed usadas extensivamente para tratar a tales pacientes son seguras. Baricitinib causa una reducción en el recuento celular de NK, que indica que puede ser utilizado por solamente un período corto en COVID-19.

Las entregas con JAKi se deben también considerar junto con el éxito evidente del tratamiento. Para uno, estas drogas pueden reactivar la infección del varicela-zoster en pacientes con RA. Esto puede hacer señales la inhibición de los cytokines como el tipo I IFN, que tienen actividad antivirus.

Por otra parte, SARS-CoV-2 puede utilizar su propia ruta de escape para evitar que el camino de IFN lo regule en un paso temprano. Tiene genes que codifiquen el anti-tipo potente I IFN o degraden el mRNA transcriptivo con este fin.

Sin embargo, este virus no induce la expresión génica para IFN o genes relacionados en tejido pulmonar infectado, como se muestra por un estudio. En segundo lugar, el tipo reacción de I IFN es prominente en suave moderar casos, pero en pacientes seriamente enfermos, se suprime.

Puesto que JAKi inhibe caminos múltiples de la transmisión de señales del cytokine, la ventaja más grande con el uso de esta droga sería considerada en los pacientes que tienen los niveles más altos de IL-6 y otros marcadores inflamatorios en suero. Una comparación del número de pacientes del RA que se mantengan en baricitinib y detecten SARS-CoV-2 y de los que estén en el otro DMARDs y detecten la infección debe también ser útil en la evaluación de la posibilidad de la pre-exposición y de la protección de post-exposición temprana debido al efecto antivirus sugerido de la droga.

Una segunda preocupación potencial del seguro es el riesgo de thromboembolism conectado al uso de JAKi. Los pacientes con COVID-19 crítico tienen a menudo defectos de coagulación, con un resultado más pobre. Las razones que son la base de este efecto todavía se están estudiando. Podría ser debido a cualquier combinación de la toxicidad endotelial viral directa, a la tormenta del cytokine, o a los anticuerpos del antifosfolípido.

El papel del JAKi y de la otra pequeña molécula droga en el atascamiento de la tormenta del cytokine requerirá más estudio validar los resultados actuales y determinar el protocolo correcto.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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