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Los niveles anormales del calcio en mitocondrias pueden causar muerte celular neuronal en enfermedad de Alzheimer

Por primera vez, usando un modelo del ratón de la enfermedad de Alzheimer, los científicos han documentado un eslabón entre los niveles aumentados de calcio en mitocondrias y la muerte neuronal en el cerebro vivo.

Este lazo fue documentado previamente en cultivo celular, pero ver este fenómeno en ratones vivos lo hace más probablemente que éste ocurre en gente también y podría apuntar a un nuevo objetivo para la enfermedad de Alzheimer.

Podíamos mostrar el dysregulation mitocondrial del calcio en las neuronas de ratones vivos con Alzheimer-como síntomas usando técnicas de proyección de imagen vivas del filo.”

Maria Calvo-Rodriguez, doctorado, autor importante del estudio, departamento de la neurología en el Hospital General de Massachusetts.

El autor mayor es Brian J. Bacskai, doctorado. Calvo-Rodriguez y Bacskai son ambos del departamento de la neurología en el Hospital General de Massachusetts.

Sus colaboradores incluyeron a investigadores de la escuela de Harvard de la salud pública y de la Facultad de Medicina en Instituto de Investigacion Biomedica de Cádiz (INIBICA) en España. Este estudio fue publicado recientemente en comunicaciones de la naturaleza.

Uno de los sellos de definición de la enfermedad de Alzheimer es la deposición de placas beta amiloideas y de la baja de neuronas. La acumulación de beta amiloideo ha sido de largo probablemente un gatillo de la enfermedad, pero los medios exactos por los cuales las neuronas mueren en Alzheimer siguen siendo un misterio, y la teoría beta amiloidea han llegado a ser polémicos porque tan muchos drogan a los candidatos que apuntan beta amiloideo han fallado en juicios clínicas.

Uno de los efectos de placas beta amiloideas es que causan niveles de alto grado de calcio del ión (Ca2+) en las neuronas. Hay también las pruebas que, por lo menos en cultivo celular, la exposición a beta amiloideo puede aumentar niveles de Ca2+ dentro de las mitocondrias y llevar a la muerte neuronal.

Transmisión de señales de la influencia Ca2+ de las mitocondrias dentro de las neuronas a través del “uniporter mitocondrial del calcio” que toma Ca2+ en las mitocondrias. La investigación de este mecanismo en ratones vivos ha sido obstaculizada por la falta de tecnologías bastante sensibles para fijar directamente niveles de Ca2+ en mitocondrias en el cerebro vivo.

Para explorar el lazo entre Ca2+, las mitocondrias y la muerte neuronal, Calvo-Rodriguez y sus colegas combinaron multifotón-microscopia con un indicador radiométrico de Ca2+ apuntado a las mitocondrias a los niveles de los asnos Ca2+. Aplicaron estas tecnologías para examinar las neuronas de un modelo transgénico del ratón de la enfermedad de Alzheimer que desarrolla las placas amiloideas similares a ésas de pacientes humanos.

Sus estudios demuestran que los niveles mitocondriales crecientes de Ca2+ están asociados a la deposición de la placa y a la muerte neuronal en este modelo, indicando que los niveles anormales2+ del Ca en mitocondrias podrían desempeñar un papel en muerte celular neuronal en enfermedad de Alzheimer.

Además, observaron que cuando Aβ soluble se aplica a la concentración sana del cerebro Ca2+ del ratón en mitocondrias aumenta. Ese proceso se puede prevenir por el bloqueo del uniporter mitocondrial del calcio con una droga. Beta amiloideo soluble es un tipo de similar beta amiloideo a eso en el cerebro del Alzheimer humano.

Los “niveles de alto grado de calcio en las mitocondrias causan la tensión oxidativa, y la muerte de neuronas vía apoptosis,” dice a Calvo-Rodriguez. “Proponemos que cegando el uniporter mitocondrial neuronal del calcio poder prevenir muerte celular y la progresión de la enfermedad del impacto.” Su trabajo sugiere que de alcance del asiento del calcio a las mitocondrias podría ser una nueva aproximación terapéutica prometedora en enfermedad de Alzheimer.

Source:
Journal reference:

Calvo-Rodriguez, M. et al. (2020) Increased mitochondrial calcium levels associated with neuronal death in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16074-2.