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L'approche novatrice tourne les tumeurs « froides » chaudes » pour améliorer l'immunothérapie du cancer

Les scientifiques de l'organisme de recherche d'immunothérapie et de micro-environnement de tumeur (TEMPS) ont abouti par M. Bassam Janji à l'institut du luxembourgeois du service d'oncologie de la santé (LIH) (DONC), et les biosciences suédoises de sprint de compagnie de pharma publiées les résultats d'une approche novatrice qui » des tumeurs « froides « de spires chaudes ». Le « rhume », des tumeurs d'immunisé-désert sont classiquement immunothérapie-résistant. Des tumeurs « chaudes » ou enflammées, en revanche, sont infiltrées par le système immunitaire et sensible à l'immunothérapie. À l'épicentre de cette stratégie se trouve une molécule nouvelle développée par les biosciences de sprint, SB02024, qui a été montré pour empêcher avec succès autophagy, un procédé de la « auto-digestion » qui permet à des cellules cancéreuses d'acquérir des éléments nutritifs pour supporter leur accroissement. Ces découvertes d'inauguration étaient publiées le 29 avrilth dans le tourillon prestigieux la « Science avance ».

L
M. Bassam Janji

Les inhibiteurs immunisés de point de reprise (ICI), exemplifiés par anti-PD-1, sont des médicaments immunotherapeutic qui agissent en retirant « forment à la presse » sur le système immunitaire et lâcher une crise immunisée sur des cellules cancéreuses. Ces médicaments sont très prometteurs pour la demande de règlement de beaucoup de cancers. Cependant, seulement relativement peu de malades du cancer montrent les avantages thérapeutiques significatifs une fois traités avec ICI seul. Par conséquent, il y a un besoin clinique intense de concevoir les traitements combinatoires augmentez les taux de réponse et étendez dont l'utilisation ICI à un plus grand numéro des patients et des types de tumeur. Une des causes principales de l'insensibilité de tumeur à ICI est l'infiltration faible des cellules immunitaires cytotoxiques dans le bâti de tumeur. Par conséquent, les approches qui pilotent des cellules immunitaires dans des tumeurs mauvais infiltrées de rhume amélioreraient de manière significative l'avantage thérapeutique de l'immunothérapie basé sur ICI.

Dans ce contexte, les biosciences de groupe de TEMPS et de sprint ont conçu une stratégie novatrice pour piloter les cellules immunitaires cytotoxiques importantes dans le bâti de tumeur en empêchant autophagy. Autophagy, un cellulaire « réutilisant » le procédé, a été également associé à l'évasion des cellules cancéreuses du contrôle immunisé. Particulièrement, les scientifiques sont accrus sur plusieurs molécules et techniques, y compris le composé de plomb des biosciences de sprint SB02024, qui agissent contre Vps34, une protéine principale impliquée en commençant le procédé d'autophagy. Les chercheurs avaient l'habitude les modèles précliniques de souris pour évaluer les effets de génétiquement et pharmacologiquement visant Vps34 sur la survie de croissance tumorale et de souris. Intéressant, ils ont trouvé cette inhibition d'autophagy mené à une augmentation en desserrage de CCL5 et de CXCL10, deux cytokines pro-inflammatoires impliquées dans le recrutement des cellules immunitaires cytotoxiques telles que les tueurs naturels (NK), macrophages et lymphocytes T dans le micro-environnement de tumeur. Une telle infiltration a eu comme conséquence la croissance tumorale réduite et a prolongé la survie dans le mélanome et les souris côlorectales de tumeur-coussinet. Ces découvertes ont mis en valeur les inhibiteurs Vps34 en tant que médicaments précieux rendant des tumeurs éligibles ou sensibles à l'immunothérapie basée sur ICI. En outre, l'équipe de M. Janji's a montré que cela la combinaison Vps34 de l'inhibiteur SB02024 avec anti-PD-1 améliore de manière significative l'efficacité de cet ICI dans le mélanome résistant et le cancer colorectal.

Basé sur leurs résultats précliniques, les scientifiques ont également déterminé « une signature de la réaction Vps34 ». Utilisant cette signature ils pouvaient stratifier 470 patients de mélanome dans trois groupes montrant un niveau d'expression élevé, intermédiaire, et bas « de signature de la réaction Vps34 ». Ces trois groupes correspondent à manifester de patients « chaud », au « cliché intermédiaire » et « aux tumeurs froides », respectivement. L'équipe a prouvé que la combinaison et la rémission des patients « signature de réaction de Vps34 » manifestant haut chaud (« tumeur ") est comparée sensiblement meilleur à ceux qui portent « une signature inférieure de la réaction Vps34 » (« tumeur froide ").

Nos résultats ont avancé le potentiel de la protéine liée autophagy inhibante Vps34 comme approche combinatoire novatrice d'étendre l'avantage thérapeutique d'anti-PD-1 au mélanome et aux patients côlorectaux à qui ne répondent pas ou non habilités à cette immunothérapie d'inauguration. En outre, nos découvertes fournissent la première validation de principe supportant le modèle des tests cliniques novateurs utilisant les inhibiteurs Vps34 en combination avec anti-PD-1. »

M. Bassam Janji, service d'oncologie, institut du luxembourgeois de la santé

L'étude, Co-écrite par M. Bassam Janji et M. Guy Berchem, était le 29 avril 2020th publié dans les avances prestigieuses de la Science de tourillon, avec le titre complet « inhibition de Vps34 reprogramme le rhume dans des tumeurs enflammées chaudes et améliore l'immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 ». Elle a été effectuée en collaboration avec les biosciences de sprint (Suède), le centre Hospitalier De Luxembourg (CHL), l'institut de Karolinska (Suède) et l'Université de Pennsylvanie (Etats-Unis).

L'étude a été supportée par des concessions des fonds de recherche nationaux du luxembourgeois (C18/BM/12670304/COMBATIC), de FNRS Televie, de LIONS Vaincre le Cancer Luxembourg de cancer de Fondation, de Foundatioun Kriibskrank Kanner, de Janssen Cilag Pharma, d'action et de la fondation suédoise pour la recherche stratégique.